Các lựa chọn điều trị sau khi tiến triển kháng thuốc với Osimertinib ở bệnh nhân UTPKTBN có đột biến EGFR

Giới thiệu

    Osimertinib – một thuốc đích thế hệ ba nhắm vào đột biến EGFR – đã trở thành lựa chọn tiêu chuẩn hàng đầu trong điều trị UTPKTBN (ung thư phổi không tế bào nhỏ) giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR nhạy cảm. Tuy nhiên, như hầu hết các thuốc điều trị nhắm trúng đích khác, hiện tượng kháng thuốc sau một thời gian sử dụng là điều không thể tránh khỏi. Đặc biệt, sau khoảng 19 tháng, đa số bệnh nhân sẽ xuất hiện tiến triển bệnh.

    Trong số các cơ chế kháng thuốc được ghi nhận, bất thường liên quan đến gen MET – đặc biệt là khuếch đại MET (MET amplification – METamp) – là phổ biến nhất. Điều này đã mở ra một hướng đi mới trong điều trị: kết hợp thuốc đích kép nhắm vào cả EGFR và MET. Bài viết này sẽ phân tích sâu các chiến lược điều trị sau tiến triển với Osimertinib, dựa trên các nghiên cứu MARIPOSA-2, CHRYSALIS, SAFFRON và tài liệu hướng dẫn lâm sàng hiện tại.

1. Cơ chế kháng Osimertinib và vai trò của MET amplification

1.1. Tổng quan về kháng thuốc

    Osimertinib cho thấy ưu thế vượt trội trong kiểm soát bệnh, kéo dài thời gian sống không bệnh (PFS), sống toàn bộ (OS) và kiểm soát di căn não – như chứng minh trong thử nghiệm FLAURA. Tuy nhiên, bệnh thường tiến triển trở lại do cơ chế kháng mắc phải.

1.2. METamp (khuếch đại gen) – cơ chế phổ biến nhất

    Khoảng 25% bệnh nhân có hiện tượng kháng thuốc liên quan đến bất thường MET, trong đó METamp là cơ chế chính. METamp có thể được phát hiện sớm ngay tại thời điểm mới tiến triển với Osimertinib, bằng sinh thiết mô hoặc sinh thiết lỏng (liquid biopsy).

2. Các lựa chọn điều trị sau Osimertinib ở bệnh nhân có METamp

2.1. Hóa trị bạch kim (Platinum doublet)

Trước khi có dữ liệu về cơ chế kháng, lựa chọn mặc định là hóa trị nền bạch kim (carboplatin/pemetrexed). Tuy nhiên, đây là phương pháp không cá nhân hóa và hiệu quả giới hạn, đặc biệt ở nhóm có kháng do MET.

2.2. Kết hợp thuốc đích kép EGFR + MET

a. Amivantamab ± Lazertinib + hóa trị

Amivantamab là kháng thể đơn dòng kép chống lại EGFR và MET. Kết hợp này được kiểm chứng trong nghiên cứu MARIPOSA-2:

• Amivantamab + hóa trị: PFS 6,3 tháng

• Amivantamab + Lazertinib + hóa trị: PFS 8,3 tháng So với hóa trị đơn thuần (PFS chỉ 4,2 tháng), hai nhóm trên có HR 0,48 và 0,44 tương ứng, với ý nghĩa thống kê rõ rệt (P < .001).

b. Các nghiên cứu thử nghiệm thuốc đích kép

• CHRYSALIS Cohort E: Amivantamab + Lazertinib có ORR 47% ở nhóm kháng do EGFR/MET, và đặc biệt ORR tới 61% ở nhóm có METamp.

• CHRYSALIS-2 Cohort D: Ở bệnh nhân có MET-IHC dương tính (MET 3+ ≥ 25% tế bào), ORR lên tới 61%, với PFS 12,2 tháng.

2.3. Kết hợp Osimertinib + thuốc đích MET

    Một trong những hướng đi nổi bật sau khi xuất hiện kháng thuốc do METamp là phối hợp lại Osimertinib với một thuốc đích MET (MET inhibitor – METi), chẳng hạn như savolitinib, tepotinib hoặc capmatinib. Chiến lược này hiện được nghiên cứu sâu trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu, với những lợi ích đáng kể:

✅ 1. Tăng tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR)

• Các nghiên cứu pha 1/2 ghi nhận ORR khoảng 50% khi dùng phối hợp Osimertinib với thuốc đích MET.

• Hiệu quả này vượt trội so với hóa trị bạch kim (ORR ~20–30%) hoặc Osimertinib đơn trị sau kháng thuốc.

✅ 2. Đặc biệt hiệu quả với nhóm có MET amplification

• METamp xác định bằng FISH hoặc NGS là yếu tố dự báo tốt nhất về hiệu quả của phối hợp này.

• Đáp ứng sâu và nhanh hơn so với nhóm không có METamp.

✅ 3. Kiểm soát tiến triển bệnh tốt hơn

• PFS trung bình đạt khoảng 5.0 tháng, kéo dài hơn so với hóa trị không cá nhân hóa (2–3 tháng).

• Một số bệnh nhân đạt kiểm soát bệnh bền vững, đặc biệt khi phát hiện METamp sớm.

✅ 4. Giữ lại hiệu quả nội sọ của Osimertinib

• Osimertinib có khả năng vượt hàng rào máu não tốt, giúp kiểm soát di căn não.

• Việc tiếp tục dùng Osimertinib trong phác đồ phối hợp bảo toàn lợi ích này – điều mà METi đơn độc hoặc hóa trị không làm được.

✅ 5. Hướng điều trị cá nhân hóa – trúng đích thật sự

• Đây là mô hình lý tưởng của y học chính xác, dựa vào sinh học phân tử rõ ràng.

• Giúp tránh điều trị mù, hạn chế độc tính và chi phí không cần thiết.

???? Một số thuốc đích MET phối hợp với Osimertinib:

Việc phối hợp Osimertinib + METi là lựa chọn hứa hẹn, đặc biệt khi Amivantamab chưa sẵn sàng hoặc bệnh nhân không đáp ứng hóa trị. Tuy nhiên, cần đảm bảo có sinh thiết mô và NGS để xác định đúng METamp.

2.4. Lưu ý về phương pháp phát hiện METamp

• Mô bệnh học vẫn là tiêu chuẩn vàng: FISH ≥5 bản sao MET hoặc MET:CEP7 ≥2

• Sinh thiết lỏng (liquid biopsy) có độ nhạy thấp hơn → có thể âm tính giả

• NGS plasma chỉ phát hiện METamp trong 1/87 mẫu ở CHRYSALIS-2, trong khi NGS mô phát hiện 5/45 mẫu ở CHRYSALIS

3. Chiến lược lựa chọn điều trị cá nhân hóa

3.1. Phát hiện METamp → ưu tiên phối hợp thuốc đích kép

• Amivantamab ± Lazertinib + hóa trị nên được cân nhắc ngay nếu bệnh nhân đủ điều kiện

• Nếu không có Amivantamab, nên cân nhắc thuốc đích MET khác kết hợp Osimertinib

3.2. Không phát hiện METamp → xem xét các cơ chế kháng khác

• Cần làm NGS đầy đủ (từ mô và/hoặc huyết tương)

• Xác định đột biến mới (EGFR C797S, HER2, BRAF...) để cá nhân hóa điều trị hoặc đưa vào thử nghiệm lâm sàng

4. Tương lai của điều trị kháng sau Osimertinib

4.1. Amivantamab trong điều trị hàng đầu

Amivantamab hiện đã được FDA phê duyệt ở:

• Hàng một (first line): phối hợp với Lazertinib

• Sau Osimertinib tiến triển: kết hợp với carboplatin/pemetrexed

Việc dùng Amivantamab ngay từ đầu có thể giảm tỷ lệ xuất hiện METamp ở giai đoạn sau, như cho thấy qua phân tích ctDNA từ nghiên cứu MARIPOSA.

4.2. Nghiên cứu đang triển khai

• SAFFRON (NCT05261399): So sánh thuốc đích kép EGFR/MET với hóa trị bạch kim

• GEOMETRY-E (NCT04816214): đã dừng do lý do thương mại nhưng từng hứa hẹn

5. Kết luận

    Với bệnh nhân UTPKTBN đột biến EGFR tiến triển sau Osimertinib, đặc biệt khi có METamp, việc hiểu và cá nhân hóa điều trị là vô cùng quan trọng. Các chiến lược phối hợp thuốc đích kép EGFR/MET – tiêu biểu là Amivantamab ± Lazertinib kết hợp hóa trị – đang chứng minh hiệu quả vượt trội, cả về đáp ứng tổng thể lẫn kiểm soát nội sọ. Tuy nhiên, để lựa chọn đúng hướng, cần thực hiện lại sinh thiết – ưu tiên mô – nhằm xác định chính xác cơ chế kháng. Trong tương lai gần, xu hướng kết hợp thuốc đích từ đầu sẽ dần thay thế đơn trị liệu, mở ra một kỷ nguyên mới cho điều trị ung thư phổi đột biến EGFR.

Đọc thêm: 
Thuốc đích thế hệ 4 đột biến EGFR

Hiệu quả ban đầu của một số thuốc đích thế hệ 4

Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi