Thuốc ức chế EGFR thế hệ 4 vượt qua đột biến C797S: Quá khứ, Hiện tại và Tương lai

I. Tổng quan về đột biến EGFR và kháng thuốc trong NSCLC

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) là một trong những loại ung thư có tỷ lệ tử vong cao nhất thế giới. Khoảng 10–50% bệnh nhân NSCLC mang đột biến ở gen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), trong đó phổ biến nhất là L858R và del19 (xóa đoạn exon 19). Các thế hệ đầu tiên của thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) như gefitinib (thế hệ 1), afatinib (thế hệ 2), và osimertinib (thế hệ 3) đã mang lại hiệu quả điều trị rõ rệt trong giai đoạn đầu.

Tuy nhiên, việc sử dụng kéo dài các EGFR-TKI dẫn đến sự xuất hiện của các đột biến kháng thuốc mắc phải như T790M và đặc biệt nghiêm trọng là C797S, vốn làm giảm hiệu lực của thuốc thế hệ 3 như osimertinib.

II. Tầm quan trọng của thế hệ thuốc EGFR-TKI thứ 4

Thuốc EGFR-TKI thế hệ 4 được phát triển nhằm khắc phục đột biến C797S – nơi cysteine tại vị trí 797 bị thay thế bằng serine, ngăn chặn khả năng gắn kết cộng hóa trị của các TKI hiện tại. Các loại thuốc này có khả năng:

• Nhắm trúng đích chính xác vào các đột biến ba gồm L858R/T790M/C797S hoặc Del19/T790M/C797S

• Tăng tính chọn lọc với EGFR đột biến, giảm tác dụng phụ liên quan đến ức chế EGFR hoang dã (EGFR^WT)

• Xâm nhập não tốt (phù hợp cho di căn não)

• Tăng hiệu quả khi phối hợp với thuốc khác như cetuximab, MEK inhibitor

III. Chiến lược thiết kế và các nhóm cấu trúc thuốc EGFR-TKI thế hệ 4

1. Dẫn xuất từ gefitinib và erlotinib (Quinazoline-based)

Một số hợp chất lai từ gefitinib và erlotinib được thiết kế để tăng khả năng gắn vào vùng allosteric hoặc tạo liên kết hydro mạnh với EGFR đột biến. Ví dụ, compound 1 cho thấy khả năng cảm ứng apoptosis mạnh trên dòng tế bào mang đột biến ba.

2. Dẫn xuất từ osimertinib (Pyrimidine-based)

Osimertinib là cơ sở để phát triển nhiều dẫn xuất như:

• Compound 17: Thêm mạch hydroxyalkyl gắn với indole, giúp tạo liên kết hydro với Asp855.

• Compound 22: Gắn nhóm methanesulfonamide để hình thành liên kết hydro với Ser797 – đích chính của đột biến C797S.

3. Brigatinib-based inhibitors

Brigatinib – ban đầu là thuốc ức chế ALK – được cải tiến thành nhiều dẫn xuất với nhóm phosphine oxide (DMPO) giúp tăng ái lực với vùng liên kết ATP của EGFR đột biến. Ví dụ:

• Compound 26 và compound 27 có độ chọn lọc cao với EGFR đột biến ba và ít ảnh hưởng đến EGFR hoang dã.

• Compound 30 còn tối ưu độ thẩm thấu và đặc tính dược động học.

4. Inhibitors lai osimertinib và brigatinib

Các thuốc lai có thể chiếm đồng thời túi ATP và vùng allosteric như:

• Compound 38: Tăng hiệu quả diệt tế bào kháng thuốc nhưng duy trì độc tính thấp trên tế bào bình thường.

5. Các chất ức chế allosteric (EAI001 derivatives)

Không tác động vào vùng ATP, mà nhắm vùng allosteric (xa trung tâm hoạt động):

• EAI045 (Compound 40) kết hợp tốt với cetuximab nhưng hiệu quả đơn trị liệu hạn chế.

• Compound 47: Có cấu trúc isoindolinone, đạt tỷ lệ tiêu khối u đến 84% mà không gây độc đáng kể.

IV. Những chất đã vào thử nghiệm lâm sàng

1. JIN-A02 (J INTS Bio, Hàn Quốc)

• Dạng uống, IC50 = 92.1 nM trên dòng tế bào chứa Del19/T790M/C797S

• Giai đoạn II cho thấy hiệu quả trên di căn não, không có tiêu chảy hay phát ban

2. BPI-361175 (Betta Pharma, Trung Quốc)

• IC50 = 15–34 nM trên dòng tế bào mang C797S

• Hiện đang thử nghiệm giai đoạn II

3. BDTX-1535 (Black Diamond Therapeutics, Mỹ)

• Có khả năng xuyên máu não

• Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) lên tới 55% ở liều thấp

4. ES-072 (Zhejiang Bosheng, Trung Quốc)

• Tác dụng chọn lọc, nhưng có độc tính trên tim (QT kéo dài)

5. BLU-945 (Blueprint Medicines, Mỹ)

• Đã có bệnh nhân đạt phản ứng một phần khi kết hợp với osimertinib, nhưng độc tính gan là vấn đề đáng lo ngại

V. Thách thức và Hướng phát triển tương lai

1. Hạn chế của thuốc hiện tại

• Hầu hết thuốc thế hệ 4 là ức chế cạnh tranh ATP, hiệu quả bị suy giảm khi nồng độ ATP nội bào cao.

• Thuốc allosteric có độ chọn lọc tốt nhưng hiệu lực thấp và phụ thuộc vào trạng thái dimer hóa EGFR.

• Thuốc chiếm cả hai vùng (ATP + allosteric) thường có cấu trúc lớn, sinh khả dụng kém.

2. Các chiến lược mới

• PROTACs: Gây phân hủy protein EGFR thay vì chỉ ức chế enzyme

• Kết hợp thuốc: Ví dụ osimertinib + gefitinib, hoặc MEK/ERK inhibitor để vượt qua kháng thuốc.

• Thuốc đa mục tiêu: Nhắm cả EGFR, HER2 và HDAC – ví dụ compound CU-DC101

• Hướng cá thể hóa: Dựa vào kiểu gen cis/trans-C797S để chọn phác đồ

3. Ứng dụng AI và tự nhiên dược học

• Sàng lọc thư viện hàng chục ngàn hợp chất bằng machine learning giúp phát hiện scaffold tiềm năng

• Nguồn chất từ tự nhiên như clathrin-A đang được nghiên cứu như chất gắn allosteric mới

Kết luận

Thuốc ức chế EGFR thế hệ 4 là bước đột phá trong điều trị NSCLC kháng osimertinib do đột biến C797S. Nhiều hợp chất đã chứng minh hiệu quả cả in vitro và in vivo, một số đang trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu. Tuy nhiên, các vấn đề như chọn lọc, sinh khả dụng, độc tính và khả năng xuyên máu não vẫn cần tiếp tục tối ưu hóa. Sự kết hợp giữa các nền tảng thiết kế thuốc hiện đại, AI, và dược liệu tự nhiên có thể mở ra kỷ nguyên mới trong cá thể hóa điều trị NSCLC mang đột biến EGFR phức tạp.

(Còn tiếp...)

Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi