Tổng quan nghiên cứu thử nghiệm các thuốc EGFR-TKI thế hệ 4 hiện tại điều trị đột biến C797S

I. Mở đầu

    Đột biến C797S trong gen EGFR là một trong những cơ chế kháng thuốc quan trọng khiến liệu pháp với thuốc EGFR-TKI thế hệ 3 như osimertinib thất bại ở nhiều bệnh nhân NSCLC (ung thư phổi không tế bào nhỏ). Để khắc phục tình trạng này, hàng loạt thuốc ức chế EGFR thế hệ 4 đã được phát triển và đưa vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và II.

    Bài viết này sẽ trình bày chi tiết các thuốc EGFR-TKI thế hệ 4 đang được thử nghiệm lâm sàng trên người, bao gồm đặc tính dược lý, hiệu quả tiền lâm sàng, kết quả ban đầu của lâm sàng, và hạn chế hiện tại.

II. Các thuốc EGFR-TKI thế hệ 4 trong thử nghiệm lâm sàng

1. JIN-A02 (J INTS Bio, Hàn Quốc)

• Cơ chế: Ức chế chọn lọc đột biến EGFR Del19/T790M/C797S

• IC50: 92.1 nM

• Hiệu quả tiền lâm sàng:

  • Ức chế mạnh sự phát triển của tế bào đột biến C797S

  • Trong mô hình chuột PDX, liều 50–60 mg/kg QD cho hiệu quả TGI >90%

• Lâm sàng:

  • Giai đoạn I/II (NCT05394831)

  • Ghi nhận hiệu quả giảm u và di căn não, không có phát ban, tiêu chảy hoặc độc tính tim mạch

  • Kết quả chi tiết giai đoạn II chưa công bố

Đánh giá: Là ứng viên tiềm năng với khả năng xuyên hàng rào máu não và tính chọn lọc cao với EGFR đột biến.

2. BBT-176 (Bridge Biotherapeutics, Hàn Quốc)

• Cơ chế: Ức chế cạnh tranh ATP, có thể dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp cetuximab

• Hiệu quả tiền lâm sàng:

  • Hiệu quả mạnh trên tế bào mang EGFR L858R/T790M/C797S

  • Làm giảm phốt pho hóa EGFR và các đường dẫn tín hiệu downstream như AKT, ERK

• Lâm sàng:

  • Giai đoạn I/II

  • Tuy nhiên, tại Hội nghị WCLC 2023, chỉ có 1/18 bệnh nhân đạt partial response, khiến nghiên cứu bị tạm dừng

Đánh giá: Dù có hiệu quả tiền lâm sàng mạnh, hiệu quả trên bệnh nhân thực tế còn rất hạn chế.

3. BPI-361175 (Betta Pharmaceuticals, Trung Quốc)

• Cơ chế: Thuốc uống, chọn lọc EGFR đột biến

• IC50:

  • Del19/T790M/C797S: 15 nM

  • L858R/T790M/C797S: 34 nM

• Lâm sàng:

  • Giai đoạn II (NCT05393466)

  • Nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân NSCLC mang đột biến C797S

Đánh giá: Có dữ liệu tiền lâm sàng mạnh mẽ và độ chọn lọc tốt. Kết quả lâm sàng đang được kỳ vọng.

4. BLU-945 (Blueprint Medicines, Mỹ)

• Cơ chế: Ức chế đột biến T790M/C797S và các dạng kháng osimertinib khác

• Lâm sàng:

  • Giai đoạn I/II (SYMPHONY Trial, NCT04862780)

  • Đơn trị liệu: 2 bệnh nhân đạt PR

  • Kết hợp osimertinib: 10 bệnh nhân đạt PR (4 được xác nhận)

  • Tuy nhiên, có 12 ca độc gan tại nhóm liều cao → nghiên cứu bị tạm dừng

Đánh giá: Hiệu quả bước đầu hứa hẹn, nhưng độc tính gan là rào cản lớn cần giải quyết.

5. BDTX-1535 (Black Diamond Therapeutics, Mỹ)

• Cơ chế: Ức chế covalent, không phụ thuộc ATP, có khả năng xuyên máu não

• Lâm sàng:

  • Giai đoạn I/II trên NSCLC và glioblastoma

  • Tại AACR 2024, báo cáo cho thấy:

    • 6/11 bệnh nhân NSCLC đạt PR (5 CR, 1 PR chưa xác nhận)

    • Không ghi nhận độc tính liều ở nhóm liều thấp (15–200 mg)

Đánh giá: Là ứng viên sáng giá với hiệu quả rõ rệt ở liều thấp, phù hợp điều trị di căn não.

6. ES-072 (Zhejiang Bosheng, Trung Quốc)

• IC50 trên H1975 (L858R/T790M/C797S): 1.06 μM

• Lâm sàng:

  • Giai đoạn I (CTR20180074)

  • Tác dụng phụ ít (rash 15.8%, tiêu chảy 10.5%)

  • Tuy nhiên, QT kéo dài (57.9%) dẫn đến nguy cơ độc tim

Đánh giá: Dù có ưu điểm về hiệu lực chọn lọc, độc tính tim giới hạn việc mở rộng chỉ định.

7. TQB3804 (Zhengda Tianqing, Trung Quốc)

• IC50:

  • EGFR WT: 7.92 μM

  • EGFR L858R/T790M/C797S: 0.218 μM

• Lâm sàng:

  • Giai đoạn I (NCT04128085)

  • Kết quả hiệu quả và an toàn chưa được công bố

Đánh giá: Cần thêm dữ liệu đánh giá, nhưng IC50 thấp chứng tỏ tiềm năng ức chế tốt trên đột biến ba.

8. OBX02-011

• Cơ chế: Reversible ức chế đột biến EGFR triple

• Tiền lâm sàng:

  • TGI rõ rệt, không gây sụt cân hoặc độc tính trên chuột

  • Làm giảm phốt pho hóa EGFR, AKT, ERK

• Lâm sàng:

  • Đang chuẩn bị thử nghiệm, chưa công bố kết quả người

Đánh giá: Hứa hẹn trong tiền lâm sàng. Nếu khả năng dung nạp trên người tốt, sẽ là ứng viên mạnh.

III. So sánh một số đặc điểm lâm sàng nổi bật

IV. Thách thức trong phát triển thuốc EGFR-TKI thế hệ 4

1. Tính chọn lọc đối với EGFR đột biến

• Nhiều thuốc vẫn ức chế EGFR hoang dã gây tác dụng phụ da, tiêu hóa

• Cần nâng cao khả năng nhận biết đột biến ba vs EGFR^WT

2. Sinh khả dụng và khả năng thấm CNS

• Đặc biệt cần thiết cho bệnh nhân có di căn não

• BDTX-1535 và JIN-A02 đang có ưu thế

3. Độc tính gan và tim

• BLU-945: tăng men gan, độc gan liều cao

• ES-072: kéo dài QT → cần sàng lọc bệnh nhân có yếu tố nguy cơ

4. Hiệu quả lâm sàng chưa tương xứng tiền lâm sàng

• Ví dụ: BBT-176 thất bại dù có kết quả in vivo tốt

• Gợi ý rằng cần thiết kế lại mô hình đánh giá tiền lâm sàng phù hợp hơn

V. Kết luận và triển vọng

    Thế hệ 4 của EGFR-TKI là xu hướng tất yếu để khắc phục kháng thuốc do C797S ở NSCLC. Dù đã có nhiều ứng viên đi vào thử nghiệm lâm sàng, chỉ một số ít cho thấy tỷ lệ đáp ứng rõ rệt và độc tính thấp, như BDTX-1535 và JIN-A02.

    Tương lai gần, các chiến lược phối hợp thuốc (với osimertinib, MEK inhibitor), hoặc PROTACs, có thể trở thành tiêu chuẩn điều trị mới. Việc tối ưu hóa dược động học, giảm độc tính, chọn lọc chính xác đột biến là chìa khóa để thành công trong phát triển EGFR-TKI thế hệ 4.

(Còn tiếp...) 

Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi