LỊCH SỬ THUỐC ĐÍCH THẾ HỆ 1, 2 ĐIỀU TRỊ ĐỘT BIẾN EGFR

    LỊCH SỬ RA ĐỜI THUỐC ĐÍCH THẾ HỆ 1, 2 ĐIỀU TRỊ ĐỘT BIẾN EGFR

1. Thuốc đích thế hệ 1 và thử nghiệm ban đầu

    Thuốc đích bắt đầu được thử nghiệm từ cuối thập kỳ 1990. Thế hệ 1 gồm erlotinib, gefitinib, icotinib gắn đối kháng thuận nghịch với vùng gắn ATP, ngăn chặn sự phosphoryl hóa tạo tín hiệu xuôi dòng do đó ngăn sự biệt hóa phụ thuộc EGFR.

    Năm 2003, hai thử nghiệm pha 2 đơn nhánh IDEAL 1, IDEAL 2 thể hiện hiệu quả của gefitinib ở bệnh nhân đã điều trị với tỉ lệ đáp ứng khoảng 15%. Đáng chú ý, tỉ lệ đáp ứng cao hơn ở nữ giới, ung thư biểu mô tuyến, không hút thuốc và người Châu Á. Hiệu quả này cao hơn hóa chất chỉ đáp ứng 5%. FDA chấp thuận gefitinib điều trị năm 2003.

    Tuy nhiên sớm sau đó thử nghiệm ISEL đã thất bại khi chứng minh lợi ích sống sót của gefitinib so với chăm sóc giảm nhẹ ở các bệnh nhân không lựa chọn. Cùng với thử nghiệm IBREESE và INTEREST, FDA rút cấp phép của gefitinib năm 2005.

    Mặc dù vậy, khi phân tích đường cong Kaplan Meier, ở nhóm không đáp ứng đường cong đi xuống sớm, và có sự tách ra đáng kể ở thời điểm 4 tháng từ khi bắt đầu điều trị.

    Hai phân tích vào năm 2004 bởi tác giả Lynch và Paez thể hiện nhóm bệnh nhân đáp ứng với gefitinib có đột biến EGFR (L858R và exon19del). Kết quả này dẫn tới các thử nghiệm quan trọng khác với đột biến EGFR.

2. Thuốc đích với nhóm bệnh nhân có đột biến EGFR

     Lần đầu tiên năm 2009, thử nghiệm IPASS thể hiện hiệu quả ưu thế của thuốc đích so với hóa chất khi điều trị bước 1 đột biến EGFR. 40% trong số 683 bệnh nhân có đột biến EGFR đã có đáp ứng tới 71% và thời gian sống không tiến triển (PFS) đạt 9,5 tháng so với 6,3 tháng hóa chất khi điều trị với thuốc đích.

     Sau đó có các thử nghiệm khác đánh giá hiệu quả thuốc đích so với hóa chất. Tới ngày 13/7/2015, gefitinib được chấp thuận điều trị bước 1 giai đoạn di căn có đột biến EGFR exon19del hoặc L858R. Erlotinib và gefitinib được chấp thuận ở nhiều quốc gia.

     Các thử nghiệm và phân tích đa biến đều nhất quán cho thấy thuốc đích kéo dài PFS so với hóa chất ở nhóm có đột biến EGFR, nhưng hiệu quả sống thêm toàn bộ (OS) lại chưa thấy. Erlotinib và gefitinib đều tương đương đạt PFS khoảng 11 tháng so với 5,6 tháng hóa chất.

    Khi điều trị bước 1 ở nhóm đột biến EGFR, thuốc đích cho đáp ứng 67% so với 30% hóa chất, sự thiếu hiệu quả OS được giải thích do sự chuyển chéo bệnh nhân hóa chất sang điều trị đích trong và ngoài thử nghiệm. Dù có lợi ích về OS hay không thì thuốc đích bước 1 vẫn là ưu tiên ở nhóm đột biến EGFR bởi dễ sử dụng, đáp ứng cao hơn và cải thiện chất lượng cuộc sống.

    Mặc dù vậy, sau khoảng 1 năm với PFS, đa số bệnh nhân có sự tiến triển, khi đó tiếp tục thuốc đích sẽ cho kết quả bất lợi. Trong thử nghiệm pha 3 IMPRESS, bệnh nhân có đột biến EGFR chưa điều trị hóa chất, tiến triển bước 1 gefitinib cho thấy tiếp tục gefitinib+hóa chất làm giảm sống sốt với OS 13,4 tháng so với chỉ hóa chất đơn thuần đạt 19,5 tháng. Dữ liệu từ IMPRESS cảnh báo rằng tiếp tục thuốc đích khi tiến triển có thể gây hại và liên quan tới đột biến thứ phát T790M.

3. Thuốc đích thế hệ 2

    Thuốc đích thế hệ 2 EGFR afatinib và dacomitinib được phát triển điều trị các bệnh nhân tiến triển với thế hệ 1. Khác biệt khi thuốc thế hệ 2 gắn không thuận nghịch với thụ thể EGFR. Thuốc có hoạt tính ít chọn lọc hơn, ức chế các protein HER khác gồm cả HER2.

    Các dữ liệu tiền lâm sàng hứa hẹn, thể hiện hoạt tính ở các model kháng thế hệ 1. Thử nghiệm Lux-Lung 1 pha 2B/3 đánh giá afatinib điều trị bệnh tiến triển sau ít nhất 3 tháng dùng erlotinib hoặc gefitinib, không có lợi ích sống sót, tỉ lệ đáp ứng với afatinib là 7%, PFS đạt 3,3 tháng so với 1,1 tháng placebo.

    Afatinib có tỉ lệ độc tính cao, đặc biệt là nổi ban và tiêu chảy. Phân tích gộp ở 21 thử nghiệm với 1468 bệnh nhân có tỉ lệ cao hơn đáng kể độc tính độ 3 trở lên về nổi ban da so với erlotinib, gefitinib (15% vs 8,8% vs 3,5%). Độc tính tiêu chảy độ 3 trở lên cũng cao hơn với afatinib so với erlotinib, gefitinib (9,6% vs 2,7% vs 1,1%). Nhiều bệnh nhân dùng afatinib phải dừng điều trị hơn so với erlotinib (7,2% vs 4,1%), nhưng tương đương gefitinib (7,2% vs 7,6%).

    Nhiều bệnh nhân dùng afatinib phải giảm liều do độc tính. Qua các thử nghiệm, tỉ lệ dừng điều trị với gefitinib hoặc erlotinib từ 6%-21% (IPASS, OPTIMAL, EURTAC) so với 28%-53,5% với afatinib (Lux-Lung 3, Lux-Lung 6). Trong thử nghiệm đối đầu Lux-Lung 7 giữa afatinib và gefitinib, 42% nhóm afatinib phải giảm liều và chỉ 2% nhóm gefitinib phải giảm liều.

    Trong thử nghiệm đánh giá hiệu quả thuốc đích thế hệ 2 khi điều trị bước 1. Lợi ích PFS của afatinib cao hơn hóa chất bộ đôi platinum trong thử nghiệm Lux-Lung 3 và Lux-Lung 6 tương tự với erlotinib và gefitinib (11 tháng vs 6 tháng). Mặc dù OS không có trong toàn bộ nhóm nghiên cứu, nhưng dưới nhóm exon19del thì lợi ích OS rõ ràng với thuốc đích so với hóa chất.

    Hai thử nghiệm đối đầu so sánh thế hệ 2 và thế hệ 1. Trong thử nghiệm Lux-Lung 7 so sánh afatinib và gefitinib, kết quả thất bại với OS, trong khi PFS có khác biệt không đáng kể. Thử nghiệm ARCHER 1050 so sánh dacomitinib và gefitinib, lợi ích PFS rõ ràng với dacomitinib đạt 14,7 tháng so với 9,2 tháng gefitinib, OS cũng khác biệt với 34,1 tháng và 26,8 tháng.

    Như vậy, thuốc đích thế hệ 1, 2 gồm erlotinib, gefitinib và afatinib thể hiện ưu thế vượt trội so với hóa chất khi điều trị bước 1 ở nhóm có đột biến EGFR thuận lợi như exon19del và L858R.

https://bstrankhoi.vn/hieu-qua-cua-thuoc-dich-erlotinib-khi-khong-co-dot-bien-gen-egfr.html

https://bstrankhoi.vn/dot-bien-gen-egfr-va-thuoc-dich-the-he-1-2-3.html