ĐỘT BIẾN GEN EGFR VÀ THUỐC ĐÍCH THẾ HỆ 1, 2, 3
21:43 - 08/06/2021
ĐIỀU TRỊ SAU KHI THẤT BẠI VỚI THUỐC MIỄN DỊCH
Xét nghiệm DNA khối u trong máu dự báo sự tiến triển khi điều trị Osimertinib trong nghiên cứu FLAURA, AURA3
Miễn dịch Durvalumab điều trị giai đoạn 3. Khám Phá Những Kết Quả Mới Nhất Từ Nghiên Cứu PACIFIC-2
BRIGATINIB VÀ ALECTINIB SAU KHI KHÁNG THUỐC ĐÍCH CRIZOTINIB
ĐỘT BIẾN GEN EGFR VÀ THUỐC ĐÍCH THẾ HỆ 1, 2, 3
Đây là câu hỏi rất thường gặp của người bệnh và người nhà. Cần hiểu thế nào về đột biến gen và các thuốc đích thế hệ 1, 2, 3; sự kháng thuốc là như thế nào và cần xử lí thế nào với kháng thuốc.
Một điều quan trọng cần hiểu rõ là với sự hiểu biết hiện nay của y học thì ung thư phổi hình thành phần lớn do các biến đổi bất thường ở cấp độ phân tử nằm trong các gen, và các gen này có tác dụng điều hòa sự phát triển cân đối của tế bào và sự dung hòa của tế bào trong hệ miễn dịch. Tính đa hình của ung thư phổi nói lên sự đóng góp của rất nhiều cơ chế đột biến cùng tác động vào sự hình thành khối u phổi.
- Đột biến gen EGFR là gì
EGFR vốn là 1 protein trên màng tế bào, nó được coi là 1 thụ thể tiếp nhận của yếu tố phát triển biểu bì để kích hoạt 1 loạt con đường tín hiệu giúp tế bào phát triển, tăng sinh và biệt hóa. Tức là bình thường EGFR vẫn hoạt động một cách điều độ để giúp tế bào phát triển thay thế các tế bào đã chết, quá trình này gần như cân bằng nên không có quá trình sinh u xảy ra.
Nhưng khi EGFR bị đột biến thì quá trình hoạt hóa kích thích tế bào phát triển sẽ gấp lên rất nhiều lần, tín hiệu phát triển tế bào tạo ra liên tục làm tế bào sinh sản mạnh, vô hạn độ nên số lượng tế bào ngày càng lớn. Các tế bào được sinh ra liên tục nhưng không đủ thời gian, nguyên liệu và tín hiệu hoàn chỉnh để biệt hóa, trưởng thành nên mang nhiều đặc điểm của tế bào ác tính (vốn là các tế bào chưa biệt hóa hoàn toàn).
Khoảng 85-90% đột biến EGFR xảy ra ở exon 19 dưới dạng mất đoạn gen hoặc đột biến điểm exon 21 L858R; trong đó đột biến exon 19 cho thấy nhạy cảm nhất với thuốc đích. Phần còn lại 10-15% đột biến EGFR ở các vị trí exon 18, 20, 21, các đột biến này không phải đều nhạy cảm với thuốc đích.
Một điểm quan trọng: EGFR thuộc một “họ” các phân tử khác nhau (HER2, HER3, HER4), và thuốc đích sẽ có thể ức chế tất cả các dạng phân tử này, từ đó mà gây ra nhiều hay ít độc tính của thuốc (ví dụ: thuốc đích thế hệ 2 ức chế nhiều nên độc tính nhiều nhất, sau đó là thế hệ 1, thế hệ 3).
Hình ảnh các loại đột biến EGFR
- Các thế hệ thuốc đích với đột biến EGFR
Có 3 thế hệ thuốc đích hiện nay được chấp thuận điều trị các trường hợp ung thư phổi có đột biến EGFR.
a. Thuốc đích thế hệ 1
Các thuốc đích thế hệ 1 được phát triển từ những năm 90. Thế hệ 1 gồm các thuốc: ERLOTINIB, GEFITINIB, ICOTINIB. Các thuốc thế hệ 1 gắn và liên kết cạnh tranh vào vị trí EGFR, từ đó ức chế quá trình tạo tín hiệu phát triển tế bào ác tính, các tế bào không còn tín hiệu dần dần sẽ thoái hóa và chết, sự gắn này là “thuận nghịch” tức là có thể mất sự liên kết do các yếu tố khác, đây là điểm quan trọng để phân biệt với thuốc đích thế hệ sau.
Các thử nghiệm lâm sàng lớn cho thấy thuốc đích hiệu quả hơn hóa chất về tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm không tiến triển bệnh cũng như thời gian sống thêm toàn bộ. Tỉ lệ đáp ứng dao động khoảng 55-83% so với đáp ứng hóa chất 15-47%; thời gian sống thêm không tiến triển bệnh của thuốc đích từ 9.2-13.7 tháng so với hóa chất là 4.6-6.9 tháng. Sự khác biệt rất rõ rệt.
Tuy nhiên sau khi điều trị thuốc đích thế hệ 1 trung bình 1 năm thì hầu như đều xuất hiện tình trạng bệnh tiến triển hơn, không còn hiệu quả. Điều này do các tế bào ác tính có sự thích ứng để vượt qua sự tác động của thuốc thế hệ 1. Vấn đề này sẽ được giải quyết tương đối bởi phần tiếp theo.
Thuốc đích thế hệ 1
b. Thuốc đích thế hệ 2
Thuốc đích thế hệ 2 gồm: AFATINIB, DACOMITINIB được giới thiệu để điều trị các bệnh nhân ung thư phổi tiến triển sau khi điều trị thuốc đích thế hệ 1. Khác với thế hệ 1, thế hệ 2 gắn một cách cố định “không thuận nghịch” với thụ thể EGFR, có xu hướng không chọn lọc, ức chế cả các protein khác trong họ protein EGFR.
Hiệu quả của thuốc đích thế hệ 2 khi điều trị bước 1 ung thư phổi có đột biến EGFR cũng tương tự thuốc đích thế hệ 1 về tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống bệnh không tiến triển. Lợi ích sống sót có vẻ cao hơn ở đột biến exon 19 và tất nhiên cao hơn hẳn so với hóa chất.
Trong nghiên cứu ARCHER 1050 so sánh dacomitinib và gefitinib khi điều trị bước 1, kết quả thấy dacomitinib cải thiện đáng kể thời gian sống không tiến triển đạt 14.7 tháng so với 9.2 tháng gefitinib; thời gian sống toàn bộ dacomitinib 34.1 tháng so với 26.8 tháng gefitinib. Tuy nhiên dacomitinib gây ra nhiều độc tính tiêu hóa và dị ứng nặng hơn hẳn so với gefitinib, và vì thế chất lượng cuộc sống giảm đáng kể so với điều trị gefitinib.
Ngày nay với thuốc đích thế hệ 3 đạt hiệu quả cao và an toàn hơn nên thuốc đích thế hệ 2 ngày càng ít sử dụng hơn trong điều trị, nhưng hiệu quả tốt của thuốc thế hệ 2 là không phải bàn cãi nếu được chỉ định điều trị đúng.
Thuốc đích thế hệ 2
c. Đột biến T790M
Đột biến T790M vốn cũng là một dạng đột biến EGFR, nó thay thế acid amin “threonine” bằng “methionine” ở vị trí số 790. Trong khi “threonine” cực kì quan trọng vì nó quyết định việc thuốc đích có hiệu quả ức chế tín hiệu phát triển của tế bào ác tính. Methionine lại ngược lại, nó làm giảm khả năng liên kết của thuốc đích và tăng cường hoạt động hóa học tạo ra tín hiệu phát triển tế bào.
Mặc dù thuốc đích thế hệ 2 có khả năng liên kết mạnh hơn và không đảo ngược và có khả năng ức chế các đột biến T790M, nhưng vấn đề là nồng độ thuốc để đạt hiệu quả này quá cao và với nồng độ đó sẽ gây ra nhiều độc tính nặng trên da và đường tiêu hóa dẫn tới việc không thể dùng được thuốc.
Tỉ lệ đột biến T790M xuất hiện khi điều trị bằng thuốc đích thế hệ 1, 2 là 50-60%, tức là còn gần một nửa trường hợp thất bại với thuốc đích thế hệ 1, 2 là do các nguyên nhân khác, các loại đột biến khác. Đột biến T790M được nhấn mạnh vì tỉ lệ gặp cao nhất và đã có thuốc để điều trị.
Phát hiện đột biến T790M như thế nào: cách tốt nhất và chính xác nhất là sinh thiết tổn thương u tái phát tiến triển để làm giải phẫu bệnh và tìm đột biến T790M, nhưng hạn chế của phương pháp này gồm: không đủ tổn thương để sinh thiết, không đủ mẫu mô để xét nghiệm, nguy cơ tai biến nhiều hơn, chậm chễ về thời gian và chi phí. Vì vậy hiện nay đã có phương pháp sinh thiết lỏng nhằm phát hiện đột biến T790M trong mẫu máu bằng các DNA khối u lưu hành tự do trong máu ngoại vi.
d. Thuốc đích thế hệ 3
Việc hiểu được cơ chế đột biến kháng thuốc đã dẫn tới khám phá ra thuốc đích thế hệ 3 gồm các loại sau: rociletinib, olmutinib, nazartinib, avitinib, ASP8273, PF-06747775, OSIMERTINIB. Trong đó osimertinib hiện là thuốc duy nhất được chấp thuận điều trị. Osimertinib ức chế được đột biến exon 19, L858R và T790M; osimertinib ức chế chọn lọc đột biến EGFR nên độc tính ít hơn so với thuốc đích thế hệ 1, 2. Một điều quan trọng là osimertinib thấm được qua hàng rào máu não nên rất hiệu quả với ung thư phổi di căn não.
Trong thử nghiệm so sánh osimertinib với hóa chất ở người bệnh ung thư phổi có đột biến T790M thất bại với thuốc đích bước 1, kết quả osimertinib kéo dài đáng kể thời gian sống không tiến triển so với hóa chất (10.1 tháng >< 4.4 tháng) với tỉ lệ đáp ứng cao tới 71%.
Khi điều trị osimertinib bước 1 kết quả rất ấn tượng với thời gian sống bệnh không tiến triển dài tới 18.9 tháng so với 10.3 tháng của thuốc đích thế hệ 1. Về độc tính: osmertinib gây ít độc tính nặng hơn và ít dị ứng hơn thuốc thế hệ 1: erlotinib, gefitinib.
Thuốc đích thế hệ 3
- Vậy sử dụng loại thuốc đích thế hệ nào để điều trị?
Trước hết phải khẳng định là thuốc đích thế hệ 1, 2, 3 đều có tác dụng tốt hơn nhiều so với hóa chất khi điều trị ung thư phổi có đột biến EGFR. Tuy nhiên các khuyến cáo sẽ hướng dẫn sử dụng thuốc đích theo các cập nhật mới nhất về hiệu quả, về sự an toàn và ở Việt Nam còn cả vấn đề chi phí điều trị. Có thể chia thành mấy tình huống sau đây
a. Người bệnh chưa điều trị gì
Đến hiện tại thì phải khẳng định tất cả các hướng dẫn uy tín trên thế giới về điều trị ung thư phổi đều khuyến cáo sử dụng thuốc đích thế hệ 3 Osimertinib điều trị ngay bước 1 cho ung thư phổi có đột biến EGFR ở exon 19 và L858R. Khuyến cáo bởi hiệu quả sống thêm bệnh không tiến triển và sống thêm toàn bộ đều vượt trội so với các thế hệ trước.
Ở Việt Nam do điều kiện kinh tế và khả năng tiếp cận thuốc còn hạn chế nên nếu không thể có thuốc đích thế hệ 3 điều trị thì vẫn hoàn toàn có thể dùng thuốc thế hệ 1, 2 với hiệu quả tương đối tốt.
b. Người bệnh đang điều trị hóa chất
Với người bệnh đang điều trị hóa chất mà phát hiện có đột biến EGFR thì xử lí theo mấy tình huống sau:
Nếu đang có đáp ứng tốt với hóa chất (bệnh ổn định giữ nguyên hoặc bệnh đang thuyên giảm): thì khuyến cáo tiếp tục điều trị đủ phác đồ hóa chất rồi chuyển điều trị thuốc đích duy trì. Thuốc đích dùng trong tình huống này được khuyến cáo là thế hệ 1: Erlotinib, Gefitinib. Tất nhiên nếu người bệnh không có điều kiện kinh tế thì vẫn có thể dùng hóa chất duy trì với hiệu quả cũng tạm ổn.
Nếu bệnh không đáp ứng và có xu hướng tiến triển thì nên chuyển sang thuốc đích và tất nhiên ưu tiên với thuốc đích thế hệ 3 osimertinib.
c. Người bệnh đang điều trị thuốc đích thế hệ 1, 2
Nếu bệnh đang tiến triển tốt thì sẽ tiếp tục điều trị tiếp chứ không chuyển sang thuốc thế hệ 3. Bởi vì thuốc đích thế hệ 1 có hiệu quả trung bình là 11 tháng, nếu bệnh tiến triển không đáp ứng nữa và có đột biến T790M thì dùng thuốc đích thế hệ 3 sẽ đạt thời gian đáp ứng khoảng 10-12 tháng. Hơn nữa không thể chắc chắn được rằng nếu chuyển thuốc đích thế hệ 3 thì sẽ tiếp tục có đáp ứng tốt và dung nạp tốt như đang dùng thuốc thế hệ 1, 2.
Nếu bệnh không đáp ứng tốt, có dấu hiệu tiến triển trở lại thì có thể có 50-60% khả năng do đột biến T790M thì tất yếu sẽ chuyển thuốc đích thế hệ 3 osimertinib. Ngoài ra còn có thể do các đột biến khác ít gặp như: MET, ROS1…hoặc chuyển dạng ung thư tế bào nhỏ, mỗi dạng này sẽ có thuốc đích tương ứng hoặc chuyển về điều trị hóa chất.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
- Hanna NH, Temin S, Masters G. Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer Without Driver Alterations: ASCO and OH (CCO) Joint Guideline Update Summary. 2020(2688-1535).
- (NCCN) NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non small-cell lung cancer. 2020; https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf, 14/04/2020.
- You JHS, Cho WCS, Ming W-K, et al. EGFR mutation-guided use of afatinib, erlotinib and gefitinib for advanced non-small-cell lung cancer in Hong Kong - A cost-effectiveness analysis. PloS one. 2021;16(3):e0247860-e0247860.
Contact: Ths. Bs Trần Khôi - Bv Phổi Hà Nội
Hotline: 0983 812 084 – 0913 058 294
