Các hình thức đáp ứng điều trị sớm của thuốc đích điều trị ung thư phổi giai đoạn 4

Ngày cập nhật: 24 tháng 7 năm 2025

Giới thiệu

    Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 4 là một trong những loại ung thư có tỷ lệ tử vong cao nhất trên toàn thế giới. Tuy nhiên, sự ra đời của các thuốc điều trị nhắm trúng đích đã mang lại bước tiến vượt bậc trong việc cải thiện thời gian sống thêm và chất lượng sống cho bệnh nhân. Tại thời điểm hiện tại, một số thuốc đích như osimertinib, alectinib, crizotinib và lorlatinib đã trở thành liệu pháp đầu tay đối với các trường hợp có đột biến gen tương ứng.

    Mặc dù vậy, trong thực hành lâm sàng, việc đánh giá đáp ứng điều trị sớm là yếu tố then chốt để quyết định việc tiếp tục, điều chỉnh hoặc thay thế phác đồ. Bài viết này sẽ trình bày một cách hệ thống các hình thức đáp ứng điều trị sớm của thuốc đích điều trị ung thư phổi giai đoạn 4, đồng thời phân tích các đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học và sinh học phân tử có thể giúp bác sĩ chuyên khoa tiên lượng hiệu quả điều trị.

Từ mô hình kinh điển đến điều trị cá thể hóa

    Trong giai đoạn trước đây, đánh giá đáp ứng điều trị ung thư chủ yếu dựa vào tiêu chuẩn RECIST phiên bản 1.1, sử dụng thước đo là thay đổi kích thước khối u qua chụp cắt lớp vi tính. Tuy nhiên, với thuốc đích, đặc biệt là nhóm EGFR TKI và ALK TKI, đáp ứng điều trị sớm có thể biểu hiện dưới nhiều dạng khác nhau, không chỉ đơn thuần là thu nhỏ u.

    Khái niệm đáp ứng sớm đã mở rộng, bao gồm:

• Đáp ứng lâm sàng nhanh

• Đáp ứng chuyển hóa sớm trên PET-CT

• Đáp ứng phân tử qua giảm tải đột biến trong máu ngoại vi

• Đáp ứng mô học trong một số nghiên cứu đặc biệt

• Đáp ứng sinh học qua dấu ấn sinh học huyết thanh

    Việc hiểu và nhận diện đúng các hình thức này giúp bác sĩ đưa ra quyết định lâm sàng chính xác, tránh đánh giá sai hiệu quả thuốc hoặc trì hoãn thay đổi phác đồ cần thiết.

Đáp ứng lâm sàng: chỉ số dễ nhận biết và giàu giá trị tiên lượng

Khái niệm và đặc điểm

    Đáp ứng lâm sàng được định nghĩa là sự cải thiện các triệu chứng chính của bệnh trong vòng 2 đến 4 tuần sau khi bắt đầu thuốc. Các triệu chứng bao gồm:

• Ho giảm

• Khó thở giảm

• Đau ngực thuyên giảm

• Cải thiện ăn uống, tăng cân

• Giảm đau xương trong trường hợp di căn

    Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự cải thiện triệu chứng sớm có liên quan mạnh mẽ đến đáp ứng hình ảnh học và kéo dài thời gian sống không tiến triển.

Dữ liệu hỗ trợ

    Nghiên cứu FLAURA (NEJM 2018) cho thấy khoảng 75 phần trăm bệnh nhân dùng osimertinib có cải thiện triệu chứng trong 3 tuần đầu. Tỷ lệ này cao hơn nhóm dùng erlotinib hoặc gefitinib. Những bệnh nhân này có thời gian sống không bệnh kéo dài trung bình hơn 13 tháng so với nhóm không cải thiện triệu chứng.

Đáp ứng hình ảnh: khi nào cần, tiêu chuẩn nào dùng?

CT Scan ngực bụng

CT là tiêu chuẩn vàng để đánh giá đáp ứng theo RECIST. Các mốc kiểm tra quan trọng:

• Tuần thứ 6 đến 8 kể từ khi bắt đầu điều trị

• Mỗi 8 đến 12 tuần tiếp theo trong năm đầu tiên

Theo RECIST 1.1, đáp ứng một phần được xác định khi tổng đường kính khối u đích giảm từ 30 phần trăm so với trước điều trị.

PET-CT: công cụ đánh giá chuyển hóa sớm

    PET-CT có thể phát hiện giảm hoạt độ chuyển hóa FDG trong vòng 2 tuần sau dùng thuốc, thậm chí trước khi có thay đổi kích thước rõ rệt trên CT. Một số trung tâm đã sử dụng chỉ số SUVmax giảm trên 25 phần trăm sau 14 ngày làm dấu hiệu đáp ứng sớm.

    Nghiên cứu của Zhang et al 2020 cho thấy bệnh nhân có giảm SUVmax sớm có tỷ lệ sống 1 năm cao hơn 22 phần trăm so với nhóm không đáp ứng chuyển hóa.

Đáp ứng phân tử: ctDNA và tải lượng đột biến

Khái quát vai trò của ctDNA trong theo dõi điều trị

    Circulating tumor DNA – ctDNA – là các đoạn DNA tự do được giải phóng từ tế bào ung thư vào máu ngoại vi. Với sự phát triển của công nghệ giải trình tự thế hệ mới, việc định lượng ctDNA đã trở thành một công cụ không xâm lấn giúp:

• Phát hiện đột biến gen mục tiêu trước điều trị

• Theo dõi hiệu quả điều trị sớm và động học kháng thuốc

• Phát hiện bệnh tồn dư tối thiểu và tiên lượng sống thêm

    Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, đặc biệt là nhóm có đột biến EGFR, việc định lượng nồng độ ctDNA và tải lượng đột biến EGFR trong huyết tương đã được chứng minh có tương quan chặt chẽ với hiệu quả của thuốc đích EGFR TKI như osimertinib.

Các nghiên cứu lâm sàng nổi bật

Oxnard et al., JCO 2019:
Nghiên cứu trên 144 bệnh nhân ung thư phổi EGFR dương tính cho thấy:

• 89 phần trăm bệnh nhân có giảm ctDNA EGFR sau 2 tuần đầu điều trị osimertinib

• Nhóm có ctDNA EGFR giảm hoàn toàn đạt PFS trung vị 16.5 tháng, OS trên 30 tháng

• Ngược lại, nhóm không giảm ctDNA có PFS chỉ 5.6 tháng

Zhang et al., Nat Commun 2020:
Nghiên cứu theo dõi 80 bệnh nhân ALK dương tính điều trị crizotinib:

• Sự giảm nhanh ALK fusion ctDNA trong vòng 14 ngày có liên quan đến tỉ lệ đáp ứng khách quan cao và PFS dài hơn

• Một số bệnh nhân có tăng ctDNA sớm 2 tháng trước khi CT phát hiện khối u tiến triển

Lancet Respir Med 2021 – Giảm tải lượng đột biến là chỉ dấu tiên lượng sống thêm:
Các tác giả cho rằng ctDNA không chỉ phản ánh đáp ứng điều trị, mà còn là chỉ báo sinh học cho nguy cơ kháng thuốc sớm. Việc không giảm hoặc tăng ctDNA giữa liệu trình là dấu hiệu cảnh báo cần thay đổi chiến lược điều trị sớm.

Ứng dụng thực hành

• Định lượng ctDNA nên thực hiện tại tuần thứ 2 và tuần thứ 6 kể từ khi bắt đầu thuốc đích

• Có thể sử dụng các nền tảng như droplet digital PCR hoặc NGS tùy điều kiện trung tâm

• Biến động ctDNA cần được phân tích trong tương quan với triệu chứng và hình ảnh học

Lưu ý

• ctDNA có thể âm tính giả ở bệnh nhân có ít khối u, di căn não hoặc tràn dịch khu trú

• Không nên thay thế hoàn toàn chụp CT bằng ctDNA, mà nên dùng phối hợp để tối ưu hóa đánh giá

Việc theo dõi ctDNA được khuyến cáo làm sau 2 đến 4 tuần và lặp lại sau mỗi 2 tháng nếu có điều kiện.

Đáp ứng mô học và sinh học: hướng nghiên cứu tương lai

1. Mô học học động – Tiếp cận sinh thiết lặp

    Khái niệm “mô học động học” (dynamic histopathology) đang nổi lên như một cách tiếp cận sinh học toàn diện. Khác với sinh thiết chẩn đoán truyền thống vốn chỉ lấy mẫu tại thời điểm khởi bệnh, mô học học động đề xuất:

• Sinh thiết lặp lại tại thời điểm sau điều trị từ 2 đến 6 tuần để đánh giá thay đổi vi mô do tác động của thuốc đích.

• So sánh thay đổi hình thái học, chỉ số tăng sinh, biểu hiện protein và tế bào miễn dịch tại mô u.

   Một số chỉ dấu mô học ghi nhận giá trị tiên lượng:

• Ki-67: Giảm từ hơn 30% về dưới 10% sau 2 tuần điều trị được ghi nhận tương quan với PFS dài hơn trong điều trị osimertinib (Tang et al., 2021).

• Hoại tử trung tâm: Xuất hiện vùng hoại tử mô học sớm chứng minh hiệu quả gây chết tế bào trực tiếp của thuốc.

• Chuyển kiểu hình mô học: Ở nhóm không đáp ứng, sinh thiết sớm có thể phát hiện chuyển dạng sớm sang mô nhỏ (SCLC transformation) – yếu tố dự báo thất bại thuốc đích.

    Tuy nhiên, sinh thiết lại mang tính xâm lấn và chỉ áp dụng ở trung tâm có điều kiện và bệnh nhân có tổn thương dễ tiếp cận.

2. Môi trường vi mô khối u – Miễn dịch học động học

    Nhiều nghiên cứu đang khai thác thay đổi trong môi trường vi mô khối u (tumor microenvironment – TME) như một yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị đích. Mặc dù thuốc đích không tác động trực tiếp vào tế bào miễn dịch, nhưng việc ức chế các tín hiệu tăng sinh của ung thư có thể làm:

• Tái cấu trúc vi mô miễn dịch: giảm tế bào ức chế Tregs, tăng tế bào T CD8

• Thay đổi biểu hiện PD-L1: một số nghiên cứu ghi nhận biểu hiện PD-L1 trên mô có thể giảm trong vòng 2 đến 4 tuần sau khi dùng EGFR TKI

• Giảm biểu hiện MHC class I: có thể làm giảm khả năng nhận diện kháng nguyên của tế bào miễn dịch, dẫn đến tăng nguy cơ tái phát âm thầm

    Một hướng mới là đánh giá vai trò IFN-gamma signature hoặc T cell inflamed gene expression profile như chỉ dấu bổ trợ đánh giá đáp ứng điều trị đích và khả năng chuyển sang liệu pháp miễn dịch về sau.

3. Dấu ấn huyết thanh – Nguồn thông tin không xâm lấn

    Ngoài ctDNA, nhiều dấu ấn sinh học huyết thanh khác đang được nghiên cứu trong vai trò tiên lượng sớm:

a. Tumor markers truyền thống

• CEA (carcinoembryonic antigen): Giảm hơn 50 phần trăm sau 4 tuần liên quan đến ORR và PFS cao hơn trong nhóm EGFR dương tính

• CYFRA 21-1: Liên quan đến u mô vảy, giảm sau điều trị đích liên quan tốt đến giảm kích thước u trên CT

• NSE (neuron-specific enolase): Có giá trị theo dõi nếu nghi ngờ chuyển dạng SCLC

b. Dấu ấn viêm hệ thống

• Tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính trên lympho – NLR: NLR dưới 3 liên quan đến đáp ứng tốt hơn

• CRP – protein phản ứng C: Giảm sớm sau 2 tuần điều trị EGFR TKI được ghi nhận trong một số nghiên cứu châu Á là liên quan đến PFS dài hơn

c. Protein huyết tương giải phóng từ u

    Một số thử nghiệm sử dụng proteomics phát hiện mô hình các protein giải phóng từ tế bào u phản ánh mức độ stress, chết tế bào và chuyển hóa. Đây là hướng hứa hẹn nhưng chưa áp dụng rộng rãi lâm sàng.

4. Tích hợp đa chỉ số – mô hình dự đoán đáp ứng

   Các nhóm nghiên cứu đang phát triển mô hình tích hợp nhiều thông số để dự đoán sớm hiệu quả thuốc đích. Ví dụ:

• Mô hình lâm sàng – hình ảnh – ctDNA – marker sinh học

• Machine learning kết hợp dữ liệu PET/CT, gen máu và mô học

• AI-based risk stratification đang được thử nghiệm lâm sàng tại Nhật Bản và Hàn Quốc

    Một nghiên cứu năm 2023 tại Đại học Quốc gia Singapore cho thấy mô hình tích hợp ctDNA, CEA, NLR và chỉ số SUVmax trên PET có thể phân tầng bệnh nhân EGFR dương tính thành 3 nhóm tiên lượng rõ rệt với độ chính xác lên đến 89 phần trăm.

5. Thách thức trong ứng dụng thực tế

    Dù nhiều hứa hẹn, việc ứng dụng đáp ứng mô học và sinh học sớm vẫn gặp các rào cản:

• Chưa có tiêu chuẩn hóa quốc tế về mức thay đổi sinh học bao nhiêu là có ý nghĩa lâm sàng

• Chi phí xét nghiệm sinh học phân tử, ctDNA và PET/CT còn cao ở nhiều nước đang phát triển

• Thiếu dữ liệu đồng bộ giữa nhiều trung tâm về thời điểm sinh thiết lại, chỉ số huyết thanh và hình ảnh học

Các hình thức đáp ứng sớm trong các nhóm thuốc đích cụ thể

EGFR TKI

• Đáp ứng lâm sàng trong 1 đến 2 tuần

• CT thường đánh giá vào tuần thứ 6 đến 8

• Giảm ctDNA EGFR có giá trị tiên lượng PFS và OS

ALK TKI

• Alectinib và lorlatinib có đáp ứng thần kinh sớm rõ rệt nếu có di căn não

• PET-CT nhạy trong đánh giá di căn xương

• Giảm ALK fusion ctDNA có liên hệ với hiệu quả

ROS1 và RET

• Ít dữ liệu hơn, nhưng cơ chế đáp ứng sớm tương tự ALK

• PET-CT có thể giúp phát hiện chuyển hóa bất thường sớm

Thực hành lâm sàng: áp dụng đa hình thức

    Trong thực tế, bác sĩ cần kết hợp nhiều hình thức để xác định hiệu quả điều trị:

• Đáp ứng lâm sàng: dễ ghi nhận, giá trị tiên lượng

• CT: chuẩn vàng, mốc đánh giá quan trọng

• PET-CT: áp dụng trong trường hợp khó đánh giá qua CT

• ctDNA: chỉ định cho trung tâm có điều kiện, giá trị rất cao

• Marker ung thư: hỗ trợ, không thay thế CT

    Cần lưu ý tránh ngộ nhận do yếu tố giả đáp ứng hoặc hoại tử u sớm có thể làm tăng kích thước trên CT, gây hiểu sai là tiến triển.

Kết luận

    Đáp ứng điều trị sớm với thuốc đích trong ung thư phổi giai đoạn 4 không chỉ dừng lại ở sự thu nhỏ của khối u trên phim CT. Việc nhận diện và tích hợp đa hình thức như cải thiện triệu chứng, giảm chuyển hóa trên PET, giảm ctDNA trong huyết tương và thậm chí thay đổi chỉ số sinh học đang ngày càng được ứng dụng rộng rãi.

    Việc đánh giá đáp ứng sớm một cách toàn diện sẽ giúp bác sĩ chuyên khoa đưa ra các quyết định điều trị chính xác hơn, tối ưu hóa hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính và nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân. Trong thời đại cá thể hóa, nhận diện đúng đáp ứng sớm chính là chìa khóa để giữ vững niềm tin và mở rộng cánh cửa sống cho bệnh nhân ung thư phổi.

Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi