Xét nghiệm cần thiết để dùng thuốc đích trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 4

Giới thiệu

    Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn 4 là bệnh lý ác tính phổ biến nhất với tỷ lệ tử vong hàng đầu trong các loại ung thư. Nhờ sự phát triển vượt bậc của y học chính xác, các thuốc đích đã trở thành phương pháp điều trị nền tảng trong giai đoạn di căn. Tuy nhiên, để sử dụng thuốc đích một cách chính xác và hiệu quả, cần phải thực hiện hệ thống xét nghiệm gen và sinh học phân tử đầy đủ, đúng thời điểm.

    Bài viết này tổng hợp và phân tích các xét nghiệm cần thiết theo hướng dẫn NCCN 2025, ASCO, ESMO, cùng các lưu ý thực hành để tối ưu hóa lựa chọn thuốc đích trong UTPKTBN giai đoạn 4.

1. Mục tiêu của xét nghiệm gen trong UTPKTBN giai đoạn 4

• Xác định đột biến gen có thể điều trị bằng thuốc đích (targetable mutations)

• Tránh sử dụng miễn dịch sai chỉ định (ví dụ: trong EGFR, ALK, ROS1 dương tính)

• Phân loại đúng nhóm bệnh nhân để đưa vào các phác đồ chuẩn hoặc thử nghiệm lâm sàng

• Hỗ trợ tiên lượng, đánh giá độc tính tiềm tàng và khả năng đáp ứng thuốc

2. Thời điểm và chỉ định xét nghiệm

• Nên làm xét nghiệm gen ngay từ đầu (tại chẩn đoán giai đoạn 4), trước khi bắt đầu bất kỳ điều trị toàn thân nào.

• Áp dụng cho tất cả bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn 4 không có tế bào vảy rõ ràng (non-squamous hoặc NS-NSCLC).

• Với thể vảy, có thể làm nếu bệnh nhân trẻ, không hút thuốc hoặc có biểu hiện lâm sàng đặc biệt.

3. Các đột biến gen cần xét nghiệm theo khuyến cáo NCCN 2025

3.1. Các gen có thuốc đích được phê duyệt:

• EGFR (bao gồm cả đột biến nhạy cảm và exon 20 insertion)

• ALK (tái sắp xếp)

• ROS1 (tái sắp xếp)

• BRAF V600E

• MET exon 14 skipping + MET amplification

• RET rearrangement

• NTRK1/2/3 fusions

• KRAS G12C

3.2. Các chỉ số bổ sung:

• PD-L1 IHC: để quyết định sử dụng miễn dịch (khi không có đột biến driver)

• Tumor Mutational Burden (TMB): một số nơi dùng để chọn bệnh nhân miễn dịch (không bắt buộc)

• HER2: (chưa có chỉ định chính thức, nhưng đang nghiên cứu)

4. Các loại mẫu và phương pháp xét nghiệm

Thời gian trả kết quả xét nghiệm gen

Thời gian có kết quả xét nghiệm phụ thuộc vào loại xét nghiệm và phương pháp thực hiện:

1. PCR đơn gen (như EGFR, KRAS G12C): thường có kết quả trong 1–3 ngày, tùy phòng xét nghiệm.

2. FISH hoặc IHC (dành cho ALK, ROS1, MET, RET...): có kết quả trong khoảng 3–5 ngày nếu thực hiện nội viện.

3. NGS (giải trình tự gen thế hệ mới):

   • Trên mô sinh thiết (tissue NGS): trả kết quả trong 7–14 ngày, nếu gửi mẫu ra nước ngoài có thể kéo dài tới 21 ngày.

   • Trên huyết tương (liquid biopsy): thường trả kết quả trong 5–10 ngày, nhưng độ nhạy thấp hơn mô.

Lưu ý thực hành:

• Không nên khởi trị hóa trị hoặc miễn dịch đơn trị trước khi có kết quả gen, trừ khi bệnh nhân ở tình trạng nguy cấp.

• Có thể làm đồng thời xét nghiệm PD-L1 bằng IHC và gửi NGS để rút ngắn thời gian quyết định phác đồ.

• Nếu chỉ cần quyết định nhanh trong vài ngày, có thể làm trước EGFR và ALK bằng PCR/FISH/IHC, sau đó bổ sung NGS nếu âm tính.

4.1. Tissue biopsy (sinh thiết mô)

• Là tiêu chuẩn vàng

• Ưu điểm: độ chính xác cao, có thể làm đồng thời IHC, FISH, NGS

• Nhược điểm: xâm lấn, phụ thuộc vị trí tổn thương, mô có thể không đủ

4.2. Liquid biopsy (sinh thiết lỏng)

• Xét nghiệm từ DNA ngoại bào (cfDNA) trong máu

• Ưu điểm: ít xâm lấn, nhanh, có thể lặp lại nhiều lần, phát hiện di truyền kháng

• Nhược điểm: độ nhạy thấp hơn mô, có thể âm tính giả nếu u không rụng DNA

4.3. Phương pháp xét nghiệm phổ biến:

• PCR truyền thống: phát hiện đột biến EGFR cơ bản

• FISH/IHC: dùng cho ALK, ROS1, MET, RET

• NGS (Next Generation Sequencing): toàn diện, phát hiện nhiều gen cùng lúc, áp dụng ngày càng rộng rãi

5. Gợi ý trình tự xét nghiệm trong thực hành

1. Làm PD-L1 bằng IHC trước nếu đủ mô

2. Nếu mô hạn chế → ưu tiên NGS (tissue hoặc plasma)

3. Nếu không có NGS → làm theo từng bước: EGFR → ALK → ROS1 → BRAF → MET → RET → NTRK

4. Nếu âm tính hết → miễn dịch ± hóa trị tùy PD-L1

6. Diễn giải kết quả và lựa chọn thuốc tương ứng

6.1. EGFR:

• Exon 19 del, L858R → Osimertinib (hàng đầu)

• Exon 20 insertion → Amivantamab hoặc mobocertinib

6.2. ALK:

• Alectinib, brigatinib, lorlatinib (tùy CNS và đặc điểm bệnh nhân)

6.3. ROS1:

• Entrectinib hoặc crizotinib

6.4. BRAF V600E:

• Dabrafenib + trametinib

6.5. MET:

• METex14 skipping → Capmatinib, tepotinib

• METamp → Amivantamab hoặc phối hợp osimertinib

6.6. RET:

• Selpercatinib, pralsetinib

6.7. NTRK:

• Larotrectinib, entrectinib

6.8. KRAS G12C:

• Sotorasib, adagrasib

7. Tình huống đặc biệt và lưu ý thực hành

7.1. Không đủ mô:

• Ưu tiên làm liquid biopsy và NGS từ plasma

• Có thể làm lại sinh thiết nếu bệnh nhân đủ điều kiện

7.2. Phát hiện nhiều đột biến:

• Ưu tiên đột biến driver có thuốc đích hơn PD-L1 cao

• Tránh dùng miễn dịch đơn trị nếu có EGFR/ALK/ROS1 dương tính

7.3. Bệnh nhân tiến triển sau thuốc đích:

• Làm lại NGS (mô hoặc huyết tương) để xác định cơ chế kháng (EGFR C797S, METamp…)

• Từ đó quyết định chiến lược: đổi thuốc đích, phối hợp, hay chuyển hóa trị

Kết luận

    Việc chỉ định đúng và đủ các xét nghiệm gen là nền tảng để điều trị UTPKTBN giai đoạn 4 một cách cá nhân hóa, hiệu quả và khoa học. Bác sĩ lâm sàng cần phối hợp chặt chẽ với đơn vị bệnh học, sinh học phân tử và chẩn đoán hình ảnh để tối ưu hóa thời gian và chất lượng chẩn đoán. Trong bối cảnh ngày càng nhiều thuốc đích được phê duyệt và thử nghiệm lâm sàng đang mở rộng, năng lực chọn đúng bệnh nhân, đúng thuốc, đúng thời điểm là yếu tố then chốt quyết định tiên lượng lâu dài cho người bệnh.

Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi