TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

     TIẾN BỘ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI

1. Ung thư phổi không tế bào nhỏ

     Trong 1 thập kỷ gần đây, ung thư phổi đã giảm cả về tỉ lệ mắc và tử vong. Điều trị gồm: phẫu thuật, hóa xạ trị, miễn dịch, điều trị đích với kháng thể đơn dòng và thuốc ức chế tyrosine kinase nếu có đột biến. Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) thường chẩn đoán ở giai đoạn muộn và có tiên lượng xấu, có khoảng 60% bệnh nhân có các đột biến gen để điều trị đích.

     Ngày nay với phương pháp giải trình tự gen mới giúp xác địch nhiều đột biến gen để có thể điều trị đích có hiệu quả. Hiện nay các đột biến được khuyến cáo xét nghiệm gồm: EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E, NTRK. Các đột biến gen khác đã có điều trị đích hiệu quả gồm: HER2, MET, RET, KRAS G12C, NRG1, FGFR. Các yếu tố chuyển hóa khác gồm: KEAP1-NFE2L2, STK11 và miễn dịch PD-1, PD-L1, CTLA-4.

2. Thuốc đích điều trị

2.1. Đột biến EGFR

a. Đột biến exon19del và L858R

     Hai đột biến này hay gặp nhất chiếm 85-90% tổng đột biến EGFR. Sự phát hiện đột biến EGFR đã thay đổi toàn diện bệnh ung thư phổi. Thuốc đích hiện là điều trị ưu tiên bước 1 với đột biến EGFR, so với hóa chất thuốc đích thể hiện ưu việt hơn hẳn về sống sót OS, thời gian sống không tiến triển PFS, với các thế hệ thuốc đích mới, thời gian sống còn đã vượt hơn 3 năm và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân được cải thiện đáng kể. Thời gian sống trung bình theo các nghiên cứu với thuốc đích thế hệ 1, 2 khoảng 30 tháng và thuốc đích thế hệ 3 khoảng 39 tháng. Tuy nhiên thực tế nhiều bệnh nhân vẫn có đáp ứng tốt kéo dài với thuốc và đã ghi nhận bệnh nhân sống trên 10 năm với các điều trị đích.

     Tuy nhiên hiệu quả của thuốc đích bị giới hạn bởi các đột biến kháng thuốc, trong đó quan trọng nhất là đột biến T790M. Để vượt qua đột biến này các thế hệ thuốc mới ức chế không thuận nghịch đột biến EGFR là thế hệ thuốc thứ 2 và 3 gồm: afatinib, dacomitinib, osimertinib và rociletinib. Osimertinib là thuốc đích thế hệ 3 điều trị đột biến T790M, so với sự kháng thuốc thế hệ 1, osimertinib thể hiện vượt trội hóa chất cả về tỉ lệ đáp ứng và PFS dẫn tới được chấp thuận điều trị bước 1.

     Mặc dù có tỉ lệ hiệu quả cao 70-80%, sự kháng thuốc vẫn xảy ra. Sự kháng osimertinib liên quan tới đột biến EGFR, mất T790M và các con đường tín hiệu khác qua KRAS, MET, PIK3CA. Các thuốc đích đang được phát triển để vượt qua tiếp sự kháng osimertinib này và hiện nay hóa chất vẫn là chỉ định tiếp theo sau khi kháng osimertinib. Các thuốc đích thế hệ 3 mới đang được phát triển gồm: nazartinib, lazertinib, aumolertinib.

b. Đột biến exon20ins

     Đột biến exon20ins gặp khoảng 10%, các thuốc đích EGFR thế hệ trước không có hiệu quả với đột biến này. Với tiến bộ y học đã có các thế hệ thuốc mới điều trị đột biến exon20ins như aminvantamab và mobocertinib. Amivantamab điều trị bước sau cho đáp ứng 40% với mPFS đạt 8.3 tháng; mobocertinib cho đáp ứng 28% và mOS đạt 24 tháng.

     Nghiên cứu cũng cho thấy hóa chất cải thiện sống còn OS ở bệnh nhân có đột biến exon20ins so với nhóm không có đột biến.

c. Các đột biến EGFR khác

     Các đột biến EGFR ít gặp khác gồm: G719X, S768I, L861Q. Các đột biến này có thể điều trị với osimertinib mang lại tỉ lệ đáp ứng 50% với PFS đạt 8.2 tháng. Và các đột biến này phần lớn đáp ứng với thuốc đích thế hệ 2 afatinib với đáp ứng từ 50-100%.

2.2. Đột biến ALK

     Đột biến tái sắp xếp ALK gặp khoảng 3-8% UTPKTBN. Thuốc đích điều trị đột biến ALK đã trở thành điều trị bước 1 với đột biến này và tiên lượng bệnh đã cải thiện đáng kể. Hiện nay có 5 thuốc đích được chấp thuận điều trị đột biến ALK gồm: crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib và lorlatinib.

     Crizotinib được đánh giá nhiều nhất, so với hóa chất crizotinib hiệu quả hơn hẳn kiểm soát bệnh, tỉ lệ đáp ứng cao hơn đạt 65-74% so với 45% hóa chất. Sau đó, các thuốc đích ALK khác như: alectinib, brigatinib, ensartinib, lorlatinib đều được so sánh với crizotinib và đã thay thế crizotinib trong điều trị bước 1 đột biến ALK với hiệu quả vượt trội hơn crizotinib.

     Các thuốc đích alectinib, brigatinib, lorlatinib ngoài đáp ứng vượt trội crizotinib còn đặc biệt hiệu quả với các tổn thương di căn não với khả năng ngấm tốt vào hệ thần kinh và đáp ứng sọ não vượt trội. Các thuốc alectinib, brigatinib và lorlatinib được ưu tiên điều trị bước 1 với đột biến ALK, ceritinib được khuyến cáo khác và crizotinib dùng trong một số trường hợp cụ thể.

     Theo các nghiên cứu với điều trị thuốc đích cho đột biến ALK, thời gian sống trung bình có thể lên tới 55.4 tháng, dài hơn rất đáng kể so với hóa chất truyền thống. Tỉ lệ sống 5 năm với alectinib có thể tới 62.5%, crizotinib cũng đạt 45.5%. Đã có những báo cáo ca bệnh có đáp ứng tốt với thuốc đích với thời gian ổn định bệnh lên tới 76 tháng tức là khoảng 6.5 năm và bệnh nhân vẫn tiếp tục được kiểm soát bệnh với thuốc đích.

     Ceritinib đạt thời gian PFS 16.6 tháng, alectinib cho tỉ lệ đáp ứng 68.4% và ít độc tính. Brigatinib cho PFS đạt 12 tháng, vượt hơn crizotinib. Ceritinib và alectinib đều cho thời gian kiểm soát bệnh trên 2 năm nhưng sau đó xuất hiện đột biến kháng thuốc. Và thuốc đích thế hệ 3 lorlatinib được phát triển để xử lý vấn đề này, lorlatinib cho đáp ứng 76% và tỉ lệ PFS 12 tháng đạt 78%, điều này cho thấy lorlatinib là điều trị bước 1 hứa hẹn.

     Ensartinib là thuốc đích dạng uống tác dụng mạnh với hệ thần kinh, so với crizotinib, ensartinib cho PFS dài hơn đạt 25.7 tháng, nhưng với nhóm không di căn não thì không khác biệt với crizotinib.

     Khoảng 50-60% sẽ kháng với thuốc đích ALK thế hệ 2, quan trọng là các loại đột biến ALK khác nhau gây ra sự kháng thuốc khác nhau, một vài đột biến kháng thuốc gồm: I1171T/N/S, V1180L, G1269A và G1202R, trong đó đột biến ALK G1202R hay gặp với dạng đột biến EML-ALK variant 3.

     Không có bằng chứng nào cho thấy các thuốc đích khác ngoài lorlatinib có thể vượt qua đột biến kháng thuốc G1202R. Cùng với phổ đáp ứng rộng rãi và khả năng xâm nhập hệ thần kinh, lorlatinib thể hiện hoạt tính đáng kể nội sọ ở cả bệnh nhân đột biến ALK mới và đã điều trị crizotinib bước 2. Hơn nữa lorlatinib có đáp ứng mạnh mẽ và lâu bền với tổn thương nội sọ. Tỉ lệ kháng thuốc G1202R với alectinib khoảng 25-30% và 10-15% đột biến I1171X.

     Thế hệ sau cùng thuốc đích ALK là XMU-MP-5 được phát triển để vượt qua đột biến kháng crizotinib như L1196M và G1202R đã thể hiện hoạt tính tốt invitro.

     Sự chuyển dạng thần kinh nội tiết (NET) là cơ chế khác kháng thuốc đích ALK. Ở nhóm NET, có sự bất hoạt p53/Rb gặp ở 72.7% tổn thương tiền NET, do đó với tiến triển NET thì xét nghiệm gen p53/Rb nên được xác định.

2.3. Đột biến ROS1

     Đột biến tái sắp xếp ROS1 xảy ra từ 1-2% UTPKTBN và hay gặp hơn ở nữ giới, thể ung thư biểu mô tuyến và không hút thuốc. Crizotinib là thuốc đầu tiên được áp dụng điều trị ROS1 với đáp ứng 72% và mPFS đạt 19.2 tháng và thời gian sống còn lên tới 51.4 tháng. Tuy nhiên nhiều bệnh nhân vẫn tiến triển do khả năng ngấm hệ thần kinh kém và/hoặc có đột biến kháng thuốc.

     Thuốc đích thế hệ 2 ceritinib được áp dụng để điều trị kháng crizotinib và bệnh nhân mới. Tỉ lệ đáp ứng cao 67% với thời gian đáp ứng trung bình DOR 21 tháng và mPFS đạt 19.3 tháng ở bệnh nhân mới, tuy nhiên các đột biến kháng crizotinib như G2032R, D2033N, L1951R, S1986Y/F không điều trị được với ceritinib.

     Lorlatinib là thuốc đích kháng ALK, ROS1 thể hiện khả năng ngấm tốt hệ thần kinh và vượt qua các đột biến kháng thuốc ROS1. So với crizotinib, đáp ứng của lorlatinib cao hơn với 76% vs 58%, với tổn thương não đo lường được tỉ lệ đáp ứng đạt 82% so với 23% crizotinib. 71% nhóm lorlatinib có đáp ứng sọ não hoàn toàn tuy nhiên độc tính tăng lipid máu cao hơn với lorlatinib.

     Entrectinib là thuốc đích kháng ROS1, ALK, TRK, có khả năng ngấm tốt vào hệ thần kinh, các thử nghiệm cho thấy entrectinib có hoạt tính tốt với đột biến ROS1, thuốc cũng dễ dung nạp nên có thể điều trị lâu dài.

2.4. Đột biến BRAF

     Con đường tín hiệu RAS-RAF-MEK-ERK thường đột biến với nhiều loại ung thư. BRAF là loại đột biến hay gặp nhất đặc biệt với ung thư melanoma gặp 40-50%. Người hút thuốc lá có nhiều đột biến BRAF V600E gặp ở 1-2% UTPKTBN. Đột biến BRAF không xảy ra đồng thời với các đột biến khác trong ung thư biểu mô tuyến.

     Dabrafenib và trametinib là các đơn chất ức chế BRAF nhưng thời gian đáp ứng ngắn. Ở nhóm di căn điều trị kết hợp dabrafenib+trametinib đã cho đáp ứng 64% với mPFS đạt 11 tháng, thời gian sống trung bình 17.3 tháng và tỉ lệ sống 5 năm đạt 22%.

     Nghiên cứu khác với vemurafenib cho đáp ứng 44.8%, thời gian đáp ứng trung bình 6.4 tháng, mPFS 5.2 tháng và sống còn trung bình 10 tháng, vemurafenib có thể là thuốc điều trị tốt đột biến BRAF.

2.5. Đột biến MET

     Đột biến MET exon14 skipping gặp 3-4% úng thư biểu mô tuyến và 1-2% với các thể ung thư phổi khác. Thuốc đích ức chế MET phân thành 3 loại I, II, III. Thuốc nhóm Ia như crizotinib ức chế ATP để tránh sự phosphoryl hóa/hoạt hóa receptor. Capmatinib, tepotinib, savolitinib, AMG337 thuộc nhóm Ib chống MET mạnh hơn Ia. Khác với nhóm trên, thuốc nhóm III như tivantinib ức chế không gian khác biệt.

     Capmatinib cho đáp ứng 41% ở nhóm đã điều trị và 68% ở nhóm chưa điều trị, mDOR là 9.7 tháng, capmatinib có hiệu quả với di căn não với đáp ứng sọ não đạt 54% và được chấp thuận điều trị MET ex14skipping. Tepotinib đơn trị với đột biến MET ex14skipping với đáp ứng 56% và mDOR 11.1 tháng. Tepotinib được chấp thuận điều trị UTPKTBN di căn có đột biến MET ex14skipping đã tiến triển sau hóa chất platinum hoặc điều trị bước 1. Crizotinib được điều trị với đột biến ROS1 và MET, tỉ lệ đáp ứng với MET là 32%, mPFS đạt 7.3 tháng. Crizotinib cũng được chấp thuận điều trị bước 1 hoặc bước sau với đột biến METex14 skipping. Tuy nhiên sự kháng thuốc giới hạn hiệu quả của thuốc với sự biến đổi cấu trúc receptor gắn thuốc, khuếch đại đột biến MET exon14 allen hoặc các tín hiệu đường vòng khác.

2.6. Đột biến RET

     Đột biến tái sắp xếp RET gặp 1-2% UTPKTBN, người trẻ, người hút ít hoặc không hút thuốc. Một số thuốc đích thể hiện hoạt tính nhỏ với đột biến RET như cabozatinib cho đáp ứng 28%, mPFS 5.5 tháng và vendatinib cho đáp ứng 18%, mPFS 4.5 tháng.

     Với đột biến trộn lẫn RET và đã điều trị hóa chất platinum, selpercatinib có hiệu quả tốt với đáp ứng 64%, mPFS đạt 17.5 tháng. Số bệnh nhân đạt đáp ứng mục tiêu là 85% và 90% tiếp tục đáp ứng tới 6 tháng. Tỉ lệ đáp ứng nội sọ là 91%, độc tính của selpercatinib khá thấp. Pralsetinib là thuốc đích khác điều trị đột biến trộn lẫn RET với đáp ứng 61% ở nhóm đã điều trị platinum và 70% ở bệnh nhân mới; pralsetinib được chấp thuận điều trị đột biến trộn lẫn RET. Phân tầng điều trị: selpercatinib và pralsetinib là điều trị ưu tiên bước 1 hoặc bước sau, cabozantinib được dùng trong trường hợp cụ thể.

2.7. Đột biến NTRK1

     Đột biến NTRK1 gặp <1% UTPKTBN. Thuốc đích larotrectinib điều trị đột biến NTRK với tỉ lệ đáp ứng 75%, tỉ lệ mPFS 12 tháng đạt 55%, larotrectinib được chấp thuận điều trị đột biến NTRK.

     Entrectinib cũng được chấp thuận điều trị đột biến ROS1 và NTRK với tỉ lệ đáp ứng 70% và mPFS 11.2 tháng, tỉ lệ đáp ứng di căn não cũng khá tốt với 67%. Hầu hết thuốc đích thế hệ 1 TRK dung nạp tốt và có đáp ứng kéo dài nhưng sự kháng thuốc vẫn xảy ra và các thuốc thế hệ 2 đang được phát triển gồm LOXO-195 và TPX-0005.

2.8. Đột biến KRAS

     Đột biến Kras G12C gặp khoảng 13% UTPKTBN. Sotorasib là thuốc lớp đầu tiên ức chế Kras G12C được chấp thuận điều trị với đáp ứng 37% và mPFS đạt 6.7 tháng, mOS đạt 18.6 tháng, tỉ lệ sống 2 năm đạt 32.5%.  Adagrasib là thuốc thứ 2 được chấp thuận điều trị với đáp ứng đạt 45%.

2.9. Đột biến HER2

     Đột biến HER2 gặp khoảng 25 UTPKTBN. Thuốc trastuzumab emtansine T-DM1 là thuốc ADC nhắm HER2 đã cho đáp ứng 44% với mPFS đạt 5 tháng. Với sự quá bộc lộ HER2 ở ngưỡng IHC 2+ và 3+ thì T-DM1 không cho đáp ứng ở nhóm 2+, với nhóm 3+ cho đáp ứng 20%, tỉ lệ lợi ích lâm sàng nhóm 2+, 3+ là 7% và 30%, bệnh nhân đáp ứng cần thời gian 2.9, 7.3, 8.3, 10.8 tháng để hoàn thành đáp ứng. Không có sự khác biệt về PFS và OS.

     Thuốc pyrotinib được đánh giá trong nghiên cứu với tỉ lệ PFS 6 tháng đạt 49.5%, đáp ứng đạt 19.2%, OS trung bình 10.5 tháng và mPFS đạt 5.6 tháng, với đột biến HER2 exon20 và không có exon20 thì đáp ứng tương ứng 17.7% và 25%. Pyrotinib thể hiện hoạt tính hứa hẹn và dễ dung nạp.

     Trastuzumab (T-Dxd) là thuốc kháng thể liên hợp mới nhắm đích HER2, thuốc cho đáp ứng 61.9%, mDOR 9.3 tháng, mPFS 8.2 tháng và mOS 17.8 tháng. Gần đây fam-trastuzumab deruxtecan-nxki được chấp thuận điều trị đột biến HER2 với đáp ứng 58% và mDOR 8.7 tháng, mOS đạt 18.7 tháng.

3. Thuốc miễn dịch

     Thuốc ức chế điểm miễn dịch được khuyến cáo cho UTPKTBN nếu không có các đột biến gen có thể điều trị đích như trên. Nếu có đột biến thì ưu tiên dùng thuốc đích vì hiệu quả cao hơn và dễ dung nạp hơn thuốc miễn dịch.

3.1. Atezolizumab.

     Thử nghiệm Impower110 so sánh điều trị bước 1 atezolizumab đơn trị với hóa chất platinum với các nhóm bộc lộ miễn dịch khác nhau. Và kết quả với nhóm PD-L1 bộc lộ cao, OS của atezolizumab kéo dài hơn hẳn với 20.2 tháng vs 13.1 tháng, với các nhóm bộc lộ thấp hơn thì không có sự khác biệt. NCCN khuyến cáo ưu tiên atezolizumab đơn trị bước 1 cho UTPKTBN di căn và không có đột biến gen, PD-L1 ≥50%.

     Thử nghiệm Impower150 so sánh bước 1 phác đồ ABCP với hóa chất+bevacizumab. mOS đạt 19.2 tháng với ABCP so với 14.7 tháng đối chứng, PFS cũng dài hơn 8.3 tháng vs 6.8 tháng. Ngay cả với nhóm có đột biến EGFR, ALK và bệnh tiến triển sau thuốc đích thì ABCP cũng cải thiện được PFS và là 1 hướng điều trị. NCCN khuyến cáo điều trị ABCP cho giai đoạn di căn không phụ thuộc PD-L1 và không có đột biến gen, phác đồ ABCP được phân là khuyến cáo khác.

     Thử nghiệm Impower130 so sánh điều trị bước 1atezolizumab kết hợp hóa chất platinum so với hóa chất đơn thuần. mOS đạt 18.6 tháng ở nhóm kết hợp so với 13.9 tháng hóa chất. NCCN khuyến cáo atezolizumab và hóa chất là điều trị bước 1 cho giai đoạn di căn không phụ thuộc PD-L1 và không có đột biến gen.

     Thử nghiệm OAK so sánh atezolizumab với docetaxel điều trị bước 2. Nhóm không tế bào vảy, atezolizumab có OS dài hơn 15.6 vs 11.2 tháng, nhóm tế bào vảy OS là 8.9 vs 7.7 tháng. Vậy nếu bệnh nhân chưa dùng thuốc miễn dịch và bệnh tiến triển thì atezolizumab được khuyến cáo ưu tiên điều trị bước 2 ở giai đoạn di căn.

     Atezolizumab điều trị bước 1 hay bước sau đều thể hiện ưu việt so với hóa chất, tỉ lệ đáp ứng luôn cao hơn và thời gian sống còn dài hơn đến hơn 20 tháng so với 11-13 tháng điều trị hóa chất.

3.2. Cemiplimab-rwlc

     Là thuốc ức chế receptor PD-1. Khi so sánh với hóa chất ở nhóm bộc lộ cao PD-L1≥50% và không có đột biến EGFR, ALK thì cemiplimab kéo dài đáng kể thời gian sống >17.9 tháng và tiếp tục đạt sống thêm dài hơn so với 14.2 tháng điều trị hóa chất.

     Thử nghiệm EMPOWER-Lung 1 so sánh bước 1 đơn trị cemiplimab với hóa chất platinum ở nhóm PD-L1 ≥50%, đột biến gen âm tính. OS cải thiện với cemiplimab đạt >17.9 tháng so với 14.2 tháng hóa chất. Tỉ lệ đáp ứng là 39% miễn dịch vs 20% hóa chất. NCCN khuyến cáo ưu tiên cemiplimab điều trị bước 1 với PD-L1 ≥50% và không có đột biến gen.

     Thử nghiệm EMPOWER-Lung 3 so sánh cemiplimab+hóa chất với hóa chất platinum, không phụ thuộc PD-L1 và mô bệnh học và không có đột biến gen. OS đạt 21.9 tháng nhóm cemiplimab so với 13 tháng hóa chất, với PD-L1<1% thì sống còn tương đương giữa 2 nhóm. NCCN khuyến cáo khác cemiplimab+hóa chất cho giai đoạn di căn, không phụ thuộc PD-L1 và không có đột biến gen.

     Khi kết hợp với hóa chất và không cần mức độ bộc lộ PD-L1 thì cemiplimab cũng cho đáp ứng tốt hơn và thời gian sống còn dài hơn đến 21.9 tháng so với 12 tháng hóa chất. Cemiplimab đã được chấp thuận điều trị bước 1 hay bước sau trong ung thư phổi.

3.3. Nivolumab có/không kèm ipilimumab.

     Nivolumab là thuốc ức chế PD-1, ipilimumab ức chế CTLA-4.

     Thử nghiệm CheckMate 227 so sánh nivolumab/ipilimumab, nivolumab đơn trị và hóa chất ở nhóm di căn, PD-L1 1%, không có đột biến EGFR, ALK. OS được cải thiện với nivolumab/ipilimumab mà không phụ thuộc TMB và PD-L1. Tỉ lệ sống 1 năm với ivolumab/ipilimumab là 42.6% so với 13.2% hóa chất, mPFS đạt 7.2 tháng vs 5.5 tháng hóa chất, tỉ lệ đáp ứng là 45.3% vs 26.9%, lợi ích nivolumab/ipilimumab không phụ thuộc PD-L1 và mô bệnh học. PD-L1 1% thì mOS là 17.1 vs 14.9 tháng. NCCN khuyến cáo nivolumab/ipilimumab điều trị bước 1 cho giai đoạn di căn, không có đột biến gen và không phụ thuộc mức PD-L1.

     Thử nghiệm CheckMate 9LA so sánh kết hợp nivolumab/ipilimumab+hóa chất với hóa chất đơn thuần. mOS phác đồ kết hợp là 15.6 tháng vs 10.9 tháng. OS không khác biệt theo các mức PD-L1 hay mô bệnh học. Tỉ lệ đáp ứng là 38% vs 25%. NCCN khuyến cáo khác nivolumab/ipilimumab và hóa chất cho giai đoạn di căn, không phụ thuộc PD-L1, không có đột biến gen.

     Thử nghiệm CheckMate 057 so sánh nivolumab và docetaxel ở nhóm tiến triển hóa chất bước 1. OS đạt 12.2 tháng vs 9.4 tháng, thời gian đáp ứng trung bình là 17.2 tháng vs 5.6 tháng, ở nhóm PD-L1 1-10% hoặc hơn thì OS cao 17-19 tháng so với 8-9 tháng docetaxel.

     Thử nghiệm CheckMate 017 so sánh nivolumab và docetaxel bước 2 với ung thư tế bào vảy di căn. mOS đạt 9.2 tháng vs 6 tháng, tỉ lệ đáp ứng 20% vs 9%, mức độ PD-L1 không gây ra sự khác biệt. Với phân tích dài hạn 2 thử nghiệm trên, tỉ lệ sống 2 năm và đáp ứng đều tăng với nivolumab so với docetaxel. Với nhóm không tế bào vảy, OS 2 năm là 29% vs 16%, nhóm vảy là 23% vs 8%. NCCN khuyến cáo nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab là ưu tiên điều trị bước 2 sau tiến triển hóa chất.

3.4. Pembrolizumab

     Thử nghiệm KEYNOTE 024 so sánh pembrolizumab đơn trị với hóa chất platinum điều trị bước 1 di căn và PD-L1 ≥50%. Ở 6 tháng, tỉ lệ sống là 80.2% vs 72.4%. Tỉ lệ đáp ứng cao hơn 44.8% vs 27.8%, mOS cải thiện rõ với pembrolizumab đạt 30 tháng vs 14.2 tháng.

     Thử nghiệm KEYNOTE 042 so sánh đơn trị pembrolizumab với hóa chất ở nhóm PD-L1 ≥1% và không có đột biến gen. OS dài hơn nếu PD-L1≥50% 20 tháng vs 12.2 tháng. OS tương tự nếu PD-L1 từ 1-50% 13.4 tháng vs 12.1 tháng.

     Dữ liệu từ KEYNOTE-001 cho thấy tỉ lệ sống 5 năm khoảng 23% nếu điều trị bước 1 và 15.5% bước 2, với PD-L1≥50% thì OS 5 năm khoảng 29.6% và 25%. mOS khoảng 22.3 tháng cho bệnh nhân mới và 10.5 tháng với bệnh nhân đã điều trị. Nếu điều trị hóa chất thì OS 5 năm khoảng 6%. NCCN khuyến cáo ưu tiên pembrolizumab đơn trị cho giai đoạn di căn, PD-L1≥50% và không có đột biến gen. Ngoài ra với PD-L1 1-49% thì pembrolizumab được khuyến cáo trong từng tình hoáng cụ thể.

     Thử nghiệm KEYNOTE 189 so sánh pembrolizumab và hóa chất với hóa chất đơn thuần. Tỉ lệ sống còn 1 năm là 69.2% vs 49.4%, OS cải thiện không phụ thuôc PD-L1. mPFS là 8.8 tháng vs 4.9 tháng. NCCN khuyến cáo ưu tiên pembrolizumab với hóa chất ở giai đoạn di căn, không vảy.

     Thử nghiệm KEYNOTE 047 so sánh pembrolizumab/hóa chất ở nhóm di căn vảy. mOS đạt 15.9 tháng vs 11.3 tháng hóa chất, tỉ lệ đáp ứng 57.9% vs 38.4% hóa chất. Phân tích cộng gộp KEYNOTE 189, 407, 021 cho thấy OS cải thiện ở nhóm PD-L1<1% nếu kết hợp hóa chất và pembrolizumab. NCCN khuyến cáo ưu tiên pembrolizumab/hóa chất cho giai đoạn di căn tế bào vảy.

     Thử nghiệm KEYNOTE 010 so sánh pembrolizumab đơn trị với docetaxel, pembrolizumab dùng với các liều 2mg/kg, 10mg/kg. mOS đạt 10.4 tháng, 12.7 tháng vs 8.5 tháng, OS đều dài hơn đáng kể ở 2 nhóm liều pembrolizumab. Với PD-L1≥50% OS cũng dài hơn nhiều với pembrolizumab 14.9 tháng, 17.3 vs 8.2 tháng. NCCN khuyến cáo ưu tiên pembrolizumab đơn trị cho điều trị bước sau ở giai đoạn di căn có PD-L1≥1%. Ngoài ra nivolumab và atezolizumab cũng được khuyến cáo ưu tiên trong trường hợp này.

3.5. Tremelimumab-actl và durvalumab

     Tremelimumab-actl là kháng thể đơn dòng ức chế CTLA-4 và tránh tương tác với CD80/CD86. Durvalumab là kháng thể đơn dòng ức chế sự gắn PD-L1 vào PD-1 và CD80.

     Thử nghiệm POSEIDON so sánh 3 phác đồ bước 1 ở giai đoạn di căn và không có đột biến EGFR, ALK gồm: 1) tremelimumab/durvalumab/hóa chất platinum, 2) durvalumab/hóa chất platinum, 3) hóa chất platinum. mOS đạt 14 tháng với tremelimumab/durvalumab và 11.7 tháng hóa chất đơn thuần, OS là tương đương giữa các nhóm mô bệnh học. NCCN khuyến cáo tremelimumab/durvalumab/hóa chất platinum điều trị bước 1 cho trường hợp cụ thể không phụ thuộc PD-L1 và không có đột biến gen.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Guo H, Zhang J, Qin C, Yan H, Liu T, Hu H, Tang S, Tang S, Zhou H. Biomarker-Targeted Therapies in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Status and Perspectives. Cells. 2022 Oct 12;11(20):3200. doi: 10.3390/cells11203200. PMID: 36291069; PMCID: PMC9600447.
2. (NCCN) NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non small-cell lung cancer. 2023; https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf, 15/01/2023.

Để biết thêm chi tiết xin liên hệ:

• Ths.Bs. Trần Khôi.
• Bệnh viện Phổi Hà Nội
• 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng, Hà Nội
• Hotline: 0983 812 084, 0913 058 294
• CHỮA BỆNH UNG THƯ PHỔI: https://www.facebook.com/groups/894940984347355
• YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCjueL8VycYzFjGkVcglHV2g (comment các vấn đề thắc mắc)