Hiệu quả ban đầu của thuốc đích thế hệ 4 BLU 945 trong điều trị ung thư phổi 

1. Giới thiệu

    Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm hơn 80% tổng số ca ung thư phổi. Trong nhiều năm qua, việc phát hiện các đột biến gen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) đã thay đổi hoàn toàn cách tiếp cận điều trị. Thuốc nhắm trúng đích EGFR-TKI như gefitinib, erlotinib, afatinib, dacomitinib và đặc biệt là osimertinib đã giúp kéo dài thời gian sống cho hàng trăm nghìn bệnh nhân trên thế giới.

    Tuy nhiên, một thực tế là hầu hết bệnh nhân sau một thời gian điều trị sẽ xuất hiện tình trạng kháng thuốc. Các đột biến kháng phổ biến gồm T790M và C797S, đặc biệt hay gặp ở nhóm bệnh nhân mang đột biến L858R, vốn đã có tiên lượng xấu hơn so với nhóm mất đoạn exon 19.

    Đứng trước thách thức này, các nhà khoa học đã phát triển BLU 945 – một thuốc nhắm trúng đích thế hệ 4, được kỳ vọng có thể khắc phục tình trạng kháng thuốc ở bệnh nhân NSCLC mang đột biến EGFR.

2. BLU 945 là gì?

    BLU 945 là thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) thế hệ mới, được thiết kế để nhắm vào nhiều dạng đột biến kháng thuốc của EGFR như T790M và C797X, đồng thời vẫn duy trì hiệu quả trên đột biến hoạt hóa ban đầu (như L858R, exon 19 deletion). Đặc biệt, thuốc này ít tác động lên EGFR dạng hoang dại (wild type), nhờ vậy giảm tác dụng phụ so với các TKI đời trước.

3. Nghiên cứu SYMPHONY – thử nghiệm giai đoạn 1/2

    SYMPHONY (NCT04862780) là thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trên người, đánh giá BLU 945 đơn trị hoặc kết hợp với osimertinib ở bệnh nhân NSCLC đột biến EGFR đã điều trị trước đó.

• Đối tượng: bệnh nhân ≥18 tuổi, NSCLC tiến xa, đã dùng ít nhất 1 TKI trước đó, ECOG 0–1.
• Phác đồ:
• BLU 945 đơn trị, liều từ 25 mg đến 600 mg/ngày.
• BLU 945 kết hợp osimertinib (80 mg/ngày), liều 200–400 mg/ngày.
• Đích nghiên cứu: an toàn, dung nạp, hiệu quả trên ctDNA, và đáp ứng khối u.

Thiết kế nghiên cứu và quần thể bệnh nhân

Thử nghiệm lâm sàng SYMPHONY (NCT04862780) là nghiên cứu pha 1/2, đa trung tâm, đánh giá BLU-945 đơn trị và phối hợp với osimertinib ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến xa có đột biến EGFR, đã từng điều trị bằng EGFR-TKI trước đó.

• Cỡ mẫu: tính đến tháng 1/2023, có 108 bệnh nhân được điều trị bằng BLU-945 đơn trị và 25 bệnh nhân được điều trị phối hợp với osimertinib.
• Tiêu chuẩn chọn: ECOG PS 0–1, bệnh nhân trưởng thành, NSCLC giai đoạn tiến xa hoặc di căn, đã kháng ít nhất một TKI thế hệ trước.
• Thiết kế liều: BLU-945 được dùng từ 25 mg đến 600 mg/ngày, đơn trị hoặc phối hợp osimertinib 80 mg. Liều dung nạp tối đa (MTD) xác định ở mức 500 mg.

An toàn và dung nạp thuốc

BLU-945 nhìn chung được đánh giá dung nạp tốt.

• Tác dụng bất lợi thường gặp (đơn trị): buồn nôn (42%), đau đầu (40%), tăng ALT (38%), tăng AST (37%), nôn (32%).
• Phối hợp osimertinib: mệt mỏi (36%), tiêu chảy (32%), đau đầu (32%), khô da (20%), phát ban (8%).
• Độc tính nghiêm trọng: ghi nhận một trường hợp viêm phổi kẽ độ 4.
• Phần lớn tác dụng phụ ở mức độ 1–2, hiếm khi phải ngưng điều trị.

Điểm nổi bật là nhờ đặc tính ức chế chọn lọc đột biến EGFR (bao gồm T790M và C797X) trong khi bảo tồn EGFR dạng hoang dại, BLU-945 gây ít độc tính trên da và tiêu hóa so với TKI thế hệ trước.

Hiệu quả sinh học

Các chỉ số ctDNA trong huyết tương cho thấy hoạt tính ức chế đột biến đích mạnh mẽ ngay ở liều ≥400 mg/ngày:

• T790M: giảm trung vị 90%.
• C797S: giảm trung vị 85%.
• L858R: giảm trung vị 70%.

Hiệu quả xuất hiện sớm, chỉ sau 15 ngày điều trị, cho thấy khả năng tác động nhanh lên quần thể tế bào kháng thuốc.

Hiệu quả lâm sàng và hình ảnh

• Ở nhóm BLU-945 đơn trị ≥400 mg, 48% bệnh nhân ghi nhận thu nhỏ khối u trên hình ảnh CT, trong đó có đáp ứng một phần (PR) theo RECIST 1.1.
• Ở nhóm phối hợp BLU-945 + osimertinib, có nhiều trường hợp đáp ứng khách quan, bao gồm bệnh nhân đã kháng osimertinib trước đó.
• Đáp ứng được ghi nhận cả ở nhóm mang đột biến phức hợp EGFR (T790M + C797S), vốn là cơ chế kháng thuốc phổ biến và khó kiểm soát nhất sau thế hệ 3.

4. Ý nghĩa lâm sàng

1. Khắc phục kháng thuốc thế hệ 3: BLU-945 cho thấy khả năng ức chế cả T790M và C797S, mở ra lựa chọn mới cho bệnh nhân sau thất bại osimertinib.

2. Chiến lược phối hợp hợp lý: dữ liệu sơ bộ cho thấy việc kết hợp BLU-945 với osimertinib giúp kéo dài hiệu quả kiểm soát bệnh, tiềm năng áp dụng ngay từ tuyến đầu trong tương lai.

3. Hồ sơ an toàn thuận lợi: ít tác dụng phụ nghiêm trọng, dung nạp tốt ở liều cao, thuận lợi cho điều trị dài hạn.

5. Hạn chế và triển vọng

• Đây mới chỉ là dữ liệu ban đầu của pha 1/2, cần có kết quả nghiên cứu pha 2/3 để xác nhận hiệu quả trên OS và PFS.
• Số lượng bệnh nhân còn hạn chế, cần thêm dữ liệu về quần thể đa dạng hơn (PS 2, bệnh nhân châu Á, bệnh nhân có di căn não).
• Triển vọng: BLU-945 có thể trở thành liệu pháp chuẩn sau kháng TKI thế hệ 3, hoặc phối hợp ngay từ đầu với osimertinib nhằm trì hoãn kháng thuốc.

6. Ý nghĩa đối với bệnh nhân

Hy vọng mới cho bệnh nhân kháng osimertinib

Trước đây, khi đã kháng osimertinib, bệnh nhân gần như chỉ còn lựa chọn hóa trị truyền thống, hiệu quả thấp. BLU 945 cho thấy khả năng khống chế cả T790M và C797S, vốn là 2 “con đường kháng thuốc” phổ biến nhất. Điều này mở ra cánh cửa mới cho hàng nghìn bệnh nhân.

Kết hợp thông minh

Khi dùng chung với osimertinib, BLU 945 cho thấy hiệu quả cộng hưởng, mang lại đáp ứng ngay cả ở liều thấp hơn so với đơn trị. Đây là hướng đi được kỳ vọng áp dụng ngay từ tuyến đầu trong tương lai.

Ít tác dụng phụ trên EGFR bình thường

Việc chọn lọc tốt hơn giúp hạn chế các tác dụng phụ thường gặp như phát ban da hay tiêu chảy nặng, vốn ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống của bệnh nhân.

7. Triển vọng tương lai

• Cần thêm dữ liệu giai đoạn 2–3 để khẳng định hiệu quả kéo dài thời gian sống và kiểm soát bệnh.
• Kỳ vọng: BLU 945 có thể trở thành “vũ khí chiến lược” sau khi bệnh nhân kháng thuốc thế hệ 3, hoặc thậm chí kết hợp ngay từ đầu với osimertinib.
• Với tính chọn lọc cao, thuốc có thể được phát triển như liệu pháp dài hạn, giảm tác dụng phụ, tăng chất lượng sống.

8. Kết luận

    BLU 945 – thuốc nhắm trúng đích EGFR thế hệ 4 – đang cho thấy hiệu quả ban đầu rất khả quan trong nghiên cứu SYMPHONY. Thuốc không chỉ an toàn, dung nạp tốt mà còn có khả năng giảm mạnh ctDNA, thu nhỏ khối u và mang lại đáp ứng ở bệnh nhân kháng osimertinib.

    Trong bối cảnh ung thư phổi vẫn là gánh nặng lớn, sự xuất hiện của BLU 945 là một tin vui, thắp lên hy vọng về một kỷ nguyên mới trong điều trị.

 Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi