Divarasib trong ung thư phổi KRAS G12C, hiệu quả dài hạn, an toàn và triển vọng phối hợp

1) Bối cảnh và mục tiêu nghiên cứu

    KRAS G12C hiện diện khoảng 12–14% NSCLC và là mục tiêu điều trị quan trọng. Dù sotorasib và adagrasib đã chứng minh hoạt tính, nhu cầu tối ưu thêm về hiệu quả và an toàn vẫn còn. Divarasib GDC-6036 là thuốc ức chế KRAS G12C đường uống, thế hệ mới, có hoạt lực và tính chọn lọc cao hơn in vitro, được thiết kế khóa protein ở trạng thái bất hoạt. Mục tiêu chính của nghiên cứu pha I mở, đa trung tâm đang diễn ra là đánh giá an toàn; mục tiêu phụ gồm hiệu quả bước đầu ORR, DOR, PFS theo RECIST v1.1. Bản cập nhật báo cáo theo dõi tối thiểu 1 năm của nhánh đơn trị.

2) Thiết kế, dân số và quy trình đánh giá

    Thiết kế gồm leo thang liều và mở rộng liều. Bệnh nhân ≥18 tuổi, NSCLC tiến xa mang KRAS G12C, ECOG 0–1, dùng divarasib 50–400 mg một lần mỗi ngày cho tới khi tiến triển hay độc tính không dung nạp. Đánh giá an toàn theo CTCAE v5; thời gian tới đáp ứng, ORR, DOR và PFS tóm tắt bằng phương pháp Kaplan–Meier. Các định nghĩa và cách ước tính CI được nêu chi tiết trong phụ lục phương pháp.

    Quy mô và liều dùng: Tính đến mốc dữ liệu, 65 bệnh nhân dùng đơn trị divarasib liều 50 mg n=6, 100 mg n=5, 200 mg n=10, 400 mg n=44; 26% còn đang điều trị tại thời điểm chốt số liệu. Trung vị thời gian điều trị 11 tháng khoảng 0–40; 48% được điều trị quá 1 năm. Bảng đặc điểm nền trang 2 ghi nhận tuổi trung vị 66, nữ 57%, đã dùng platinum 88% và PD-1 PD-L1 88%. Phân bố PD-L1 TPS ở 53 ca: dưới 1% 34%, 1–49% 24.5%, ≥50% 40%.

3) An toàn và dung nạp dài hạn

    Toàn bộ quần thể N=65

    93.8% gặp ít nhất một biến cố bất lợi liên quan điều trị TRAE; độ 3–4 là 16.9%; không có độ 5. Tác dụng phụ thường gặp nhất: buồn nôn 78.5%, nôn 66.2%, tiêu chảy 61.5%; mệt 24.6%; chán ăn 23.1%. Sự kiện gan độ ≥3 gồm ALT tăng 6.2%, AST tăng 4.6%. Biến cố dẫn đến điều chỉnh liều gián đoạn giảm liều ngừng điều trị ở 38.5%; giảm liều 23.1%; ngừng 4.6%. Các số liệu tổng hợp thể hiện trong Bảng 2 trang 2 và Bảng A1 phụ lục.

Sau mốc 1 năm điều trị

    Trong 31 bệnh nhân điều trị >1 năm, 54.8% ghi nhận TRAE mới xuất hiện nhưng không có độ 3–5; thường gặp nhất là tăng amylase, tiêu chảy, tăng lipase; không có ca nào phải giảm liều hay ngừng thuốc vì TRAE mới theo Bảng A2. Đây là tín hiệu dung nạp dài hạn thuận lợi.

4) Hiệu quả chống u

Toàn bộ các mức liều có bệnh đo được n=63

    – ORR xác nhận 55.6% CI 42.5–68.1; CR 1.6%, PR 54.0%, SD 33.3%, PD 7.9%. Trung vị thời gian tới đáp ứng 1.3 tháng phạm vi 1.2–28.8 phản ánh khởi phát hiệu quả nhanh. DOR trung vị 18.0 tháng CI 11.1–24.9. PFS trung vị 13.8 tháng CI 9.8–25.4, tính trên toàn bộ N=65. Các đường cong Kaplan–Meier cho DOR và PFS, cùng nước rơi waterfall thể hiện biến thiên kích thước u, được trình bày ở Hình 1 trang 3 minh họa độ sâu và độ bền đáp ứng.

Nhánh liều 400 mg n=44 có bệnh đo được

    – ORR xác nhận 59.1% CI 43.3–73.7, DOR trung vị 14.0 tháng CI 11.1–24.9; PFS trung vị 15.3 tháng CI 12.3–26.1. Đây là liều đã được lựa chọn nhờ cân bằng hiệu quả – an toàn, cũng là điểm tham chiếu cho so sánh ở phần thảo luận.

Khám phá theo PD-L1 TPS

    Phân tích thăm dò trong Bảng A3 cho thấy ORR tương tự giữa nhóm TPS ≥1% 50% và TPS <1% 55.6%, gợi ý hoạt tính divarasib độc lập với biểu hiện PD-L1, dù cỡ mẫu nhỏ và không có ý nghĩa suy rộng.

5) Phân tích phương pháp học và ý nghĩa thực hành

    Ưu điểm phương pháp
– Thiết kế pha I có cả leo thang và mở rộng liều, bao phủ dải liều 50–400 mg ngày; tiêu chí đáp ứng xác nhận theo RECIST v1.1 hai lần cách ≥4 tuần như mô tả ở phụ lục đảm bảo độ chắc chắn của ORR xác nhận. Việc báo cáo đặc biệt nhóm điều trị >1 năm cho phép nhìn thấy “tín hiệu an toàn muộn” và tính bền đáp ứng ở một nghiên cứu giai đoạn sớm.

    Hạn chế nội tại
– Không có nhóm chứng nên không thể kết luận ưu thế tuyệt đối. Cỡ mẫu hữu hạn và thiên lệch lựa chọn ECOG 0–1 có thể làm cao hơn ước tính hiệu quả so với thực hành thường ngày. So sánh chéo giữa liều 400 mg và các liều thấp hơn không được phân tầng ngẫu nhiên.

6) Thảo luận mở rộng và đối chiếu bối cảnh điều trị KRAS G12C

    Hiệu quả tương quan với thế hệ trước
    Nhóm tác giả nhấn mạnh các ước tính ở liều 400 mg ORR 59.1% và PFS 15.3 tháng cao hơn về mặt số học so với kết quả sớm của sotorasib và adagrasib ở các nghiên cứu pha I II CodeBreaK 100 và KRYSTAL-1 tương ứng ORR khoảng 41–43%, PFS trung vị 6.3–6.9 tháng. Dù không nên rút ra kết luận ưu việt từ so sánh gián tiếp, chênh lệch này là tín hiệu thúc đẩy nghiên cứu pha III đối đầu trực tiếp.

    Tính an toàn dài hạn và tiềm năng phối hợp
    Đáng chú ý là tỷ lệ sự kiện gan độ ≥3 thấp khoảng 5% và không ghi nhận cảnh báo an toàn mới sau 1 năm. Hồ sơ an toàn này khiến divarasib trở thành đối tác hấp dẫn cho phối hợp miễn dịch, vốn đã gặp thách thức độc tính khi kết hợp các KRAS G12C TKI khác. Bản cập nhật cũng đề cập dữ liệu an toàn ban đầu khả quan khi kết hợp atezolizumab trong nhánh khác của cùng chương trình, và các chương trình đang chạy với pembrolizumab có hay không kèm hóa trị ở tuyến đầu.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

– Krascendo 1 pha III đang so sánh divarasib với sotorasib và adagrasib ở bệnh nhân đã điều trị trước.
– Krascendo 170 pha Ib II đánh giá phối hợp divarasib với PD-1 PD-L1 ± hóa trị ở tuyến đầu. Những thử nghiệm này sẽ giải đáp các câu hỏi về lợi ích tuyệt đối trên PFS OS, vai trò theo mức tải lượng bệnh và các đồng đột biến.

7) Hàm ý thực hành cho bác sĩ

1. Sau khi thất bại điều trị trước đó, đặc biệt sau miễn dịch và platinum, divarasib cho thấy ORR cao khoảng 56% và PFS trung vị vượt 1 năm ở liều 400 mg. Đây là con số nổi bật trong trị liệu KRAS G12C vốn có truyền thống đáp ứng khiêm tốn.
2. Theo dõi độc tính gan và tiêu hóa vẫn cần thiết, nhưng hồ sơ an toàn dài hạn thuận lợi hỗ trợ điều trị kéo dài và khả năng phối hợp.
3. Không phụ thuộc PD-L1 ở phân tích thăm dò, vì vậy lựa chọn không nên dựa vào PD-L1. Cần cân nhắc yếu tố lâm sàng khác như ECOG, gánh nặng bệnh, vị trí di căn.
4. Tránh suy diễn từ so sánh chéo; đợi kết quả pha III để chuẩn hóa vị trí của divarasib trong phác đồ. Trong lúc chờ, dữ liệu hiện tại đủ mạnh để cân nhắc trong chương trình thử nghiệm lâm sàng tại cơ sở.

8) Kết luận

    Theo dõi ≥1 năm của nhánh đơn trị divarasib cho thấy hiệu quả bền ORR ~56%, DOR trung vị 18 tháng, PFS trung vị 13.8–15.3 tháng tùy nhóm liều cùng an toàn thuận lợi, không xuất hiện tín hiệu mới khi kéo dài điều trị. Hồ sơ này, cộng với tiềm năng phối hợp miễn dịch, cho thấy divarasib là ứng viên hứa hẹn nâng chuẩn điều trị sau tiền trị ở NSCLC KRAS G12C. Các thử nghiệm ngẫu nhiên đang diễn ra sẽ xác lập vị trí chính xác của thuốc trong lộ trình điều trị chuẩn.

Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi