Thuốc đích cho đột biến KRAS G12C trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 4

Tổng quan

Ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm phần lớn các ca ung thư phổi. Trong nhóm này, một phần bệnh nhân mang đột biến gen có thể điều trị bằng thuốc đích. KRAS G12C là một dạng đột biến thường gặp tại vị trí số 12 của gen KRAS. Chữ C thể hiện sự thay thế thành cystein. Nhiều năm trước, nhóm KRAS được xem là khó điều trị bằng thuốc đích. Giai đoạn gần đây, các nhà khoa học đã tìm được cách khóa công tắc tăng sinh bất thường của KRAS G12C, mở ra lựa chọn điều trị chuyên biệt.

Nếu bạn hoặc người thân đang ở giai đoạn 4, việc xác định có hay không đột biến KRAS G12C có thể tạo ra khác biệt lớn trong kế hoạch điều trị. Bởi khi có đột biến này, một số thuốc uống hàng ngày nhắm trúng đích đã chứng minh hiệu quả rõ rệt, giúp thu nhỏ hoặc kìm hãm khối u, đồng thời giảm mức phải dùng hóa trị truyền thống.

KRAS G12C là gì và vì sao quan trọng

KRAS là một công tắc điều khiển tăng sinh của tế bào. Ở người khỏe mạnh, công tắc bật tắt linh hoạt. Khi xuất hiện KRAS G12C, công tắc bị kẹt ở trạng thái bật, khiến tế bào nhân lên liên tục. Thuốc đích dành cho KRAS G12C được thiết kế để bám vào vị trí bất thường trên protein, giữ công tắc ở trạng thái tắt. Nhờ đó, tín hiệu tăng sinh giảm xuống, khối u có thể thu nhỏ hoặc chậm phát triển.

Tần suất KRAS G12C thay đổi giữa các quần thể. Ở phương Tây, tỉ lệ KRAS G12C trong ung thư phổi không tế bào nhỏ không vảy thường khoảng hai chữ số. Ở châu Á, tỉ lệ thấp hơn do nhóm EGFR cao hơn. Tại Việt Nam, nhiều trung tâm đã ghi nhận KRAS không phải hiếm gặp và trong số đột biến KRAS, biến thể G12C chiếm một phần đáng kể. Điểm quan trọng đối với người bệnh không nằm ở con số chính xác, mà là hiểu rằng nếu không xét nghiệm gen, bạn có thể bỏ lỡ cơ hội dùng thuốc đích phù hợp.

Ai nên làm xét nghiệm gen và làm như thế nào

Mọi bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 4 đều nên được kiểm tra đột biến gen ngay từ đầu. Lý do rất rõ ràng. Kết quả xét nghiệm giúp bác sĩ chọn đúng thuốc cho đúng người vào đúng thời điểm.

Có 2 cách chính

1. Xét nghiệm mô khối u bằng công nghệ giải trình tự thế hệ mới, gọi tắt NGS. Phương pháp này phân tích đồng thời nhiều gen chỉ trong một lần, phát hiện được các đột biến có thuốc đích như EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET và KRAS G12C.
2. Sinh thiết lỏng. Bác sĩ lấy một mẫu máu, tách DNA khối u lưu hành trong máu để tìm đột biến. Cách này hữu ích khi mô ít, khi không thể sinh thiết lại hoặc cần theo dõi động học sau điều trị.

Tại Việt Nam, nhiều bệnh viện lớn và cơ sở xét nghiệm y khoa đã triển khai cả hai phương án. Lựa chọn tùy thuộc tình trạng thực tế. Điều quan trọng là bạn chủ động trao đổi với bác sĩ về xét nghiệm ngay từ đầu.

Những thuốc đích đã có và nguyên tắc sử dụng

Trong nhóm ức chế KRAS G12C, hiện có 2 thuốc đã cho thấy hiệu quả rõ ràng ở bối cảnh sau điều trị chuẩn.

• Sotorasib. Thuốc uống một lần mỗi ngày. Trong thử nghiệm so sánh với docetaxel ở hàng điều trị sau, thuốc giúp kéo dài thời gian sống không tiến triển tốt hơn, tỉ lệ đáp ứng cao hơn và chất lượng sống cải thiện hơn.
• Adagrasib. Thuốc uống nhiều lần mỗi ngày. Trong các nghiên cứu ở bệnh nhân đã điều trị trước đó, tỉ lệ đáp ứng quanh 40%, thời gian kiểm soát bệnh trung vị trên 6 tháng, thời gian sống toàn bộ trung vị trên 12 tháng. Thuốc cũng cho thấy khả năng kiểm soát tổn thương trong não ở một số trường hợp.

Tại sao các con số này quan trọng. Vì trước khi có thuốc đích, lựa chọn thường là hóa trị bậc hai với docetaxel, hiệu quả khiêm tốn và nhiều tác dụng phụ. Thuốc đích KRAS G12C mang lại cơ hội lớn hơn cho bệnh nhân đã trải qua miễn dịch và hóa trị ở giai đoạn 4.

Divarasib. Thế hệ mới đang nổi

Divarasib là ức chế KRAS G12C thế hệ mới, uống mỗi ngày một lần. Điểm mạnh là độ chọn lọc cao và mức gắn bền vững vào vị trí đột biến. Dữ liệu theo dõi dài hơn ở nhóm bệnh nhân đã điều trị trước cho thấy tỉ lệ đáp ứng khoảng 56%, thời gian kiểm soát bệnh trung vị khoảng 14-15 tháng ở liều khuyến cáo, thời gian duy trì đáp ứng trung vị khoảng 14-18 tháng. Nhiều bệnh nhân duy trì điều trị trên 1 năm. Đây là tín hiệu tích cực cho thấy lợi ích có thể bền vững.

Dù còn bước tiếp theo để hoàn thiện hành trình phê duyệt, sự xuất hiện của divarasib đem lại thêm lựa chọn khi bệnh tiến triển sau thuốc đích thế hệ trước. Một số chương trình nghiên cứu còn đánh giá cách phối hợp divarasib với các nhóm thuốc khác nhằm kéo dài hiệu quả hơn nữa.

Hiệu quả thực tế. Những con số có ý nghĩa gì với người bệnh

Khi đọc các cụm từ như tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống không tiến triển, thời gian sống toàn bộ, nhiều người cảm thấy khô khan. Hãy hiểu đơn giản như sau

• Tỉ lệ đáp ứng cho biết có bao nhiêu người thu nhỏ khối u rõ rệt trên phim chụp. Nếu con số là 50%, nghĩa là cứ 10 người thì khoảng 5 người có khối u giảm thấy rõ.
• Thời gian sống không tiến triển là khoảng thời gian trung vị mà bệnh không to lên theo tiêu chí đánh giá. Con số càng dài càng tốt.
• Thời gian duy trì đáp ứng là khoảng thời gian khối u giữ được mức thu nhỏ trước khi có dấu hiệu tăng trở lại.

Với sotorasib và adagrasib, nhiều người bệnh đã điều trị trước đó vẫn có thể đạt đáp ứng. Với divarasib, tỉ lệ đáp ứng ở nhóm liều khuyến cáo còn cao hơn. Quan trọng không kém, nhiều bệnh nhân cảm nhận cải thiện triệu chứng khá sớm ngay trong một đến hai tháng đầu. Điều này nâng chất lượng sống, giúp ăn ngủ tốt hơn và tham gia sinh hoạt thường ngày.

Tác dụng phụ. Những điều cần biết và cách xử trí

Thuốc đích nói chung dung nạp tốt hơn hóa trị, nhưng không phải không có tác dụng phụ. Phổ biến nhất là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, mệt mỏi, chán ăn. Một số người tăng men gan trong xét nghiệm máu. Thông thường, bác sĩ sẽ hướng dẫn chế độ ăn chia nhỏ bữa, uống đủ nước, tránh đồ dầu mỡ khi dễ buồn nôn, dùng thuốc hỗ trợ khi tiêu chảy, và hẹn kiểm tra men gan định kỳ.

Một số lưu ý an toàn

• Báo ngay khi có tiêu chảy kéo dài, mất nước, sốt hoặc đau quặn bụng.
• Không tự dùng thảo dược hoặc rượu bia do tăng gánh nặng cho gan.
• Tuân thủ lịch tái khám để bác sĩ kịp thời điều chỉnh liều hoặc tạm ngưng khi cần.
• Nếu bạn từng dùng miễn dịch trước đó, hãy trao đổi với bác sĩ về thời điểm bắt đầu thuốc đích sao cho an toàn nhất cho gan.

Kinh nghiệm thực tế cho thấy đa phần tác dụng phụ được kiểm soát bằng điều chỉnh liều và chăm sóc hỗ trợ. Tỉ lệ phải ngừng thuốc vĩnh viễn do tác dụng phụ là tương đối thấp.

Thuốc đích có thay thế được miễn dịch và hóa trị không

Câu trả lời phụ thuộc vào từng tình huống. Ở hàng điều trị đầu tiên, phần lớn bệnh nhân giai đoạn 4 không có đột biến nhắm trúng đích sẽ được cân nhắc hóa trị kết hợp miễn dịch dựa trên mức PD L1 và mô bệnh học. Khi xác định có KRAS G12C, các thuốc đích nói trên thường được dùng ở thời điểm bệnh tiến triển sau phác đồ đầu. Ở tương lai, khi các nghiên cứu hoàn tất, một số phối hợp có thể tiến vào hàng đầu, đặc biệt với các thuốc thế hệ mới như divarasib.

Trong thực hành hằng ngày, bác sĩ sẽ cá thể hóa lộ trình dựa trên thể trạng, gánh nặng bệnh, vị trí di căn, bệnh đồng mắc, mong muốn của người bệnh và mức sẵn có của thuốc.

Bệnh có di căn não. Thuốc đích còn tác dụng không

Một số bệnh nhân có tổn thương trong não. Nguyên tắc chung là ưu tiên kiểm soát tại chỗ như xạ phẫu hoặc xạ trị phù hợp, sau đó mới đánh giá điều trị toàn thân. Dữ liệu của một số thuốc KRAS G12C cho thấy khả năng kiểm soát nội sọ ở các tình huống nhất định, nhưng bằng chứng còn đang được củng cố. Điều quan trọng là bác sĩ ung bướu và bác sĩ xạ trị cùng trao đổi với bạn để xây dựng chiến lược đồng bộ.

Kháng thuốc. Khi thuốc đích không còn hiệu quả

Hầu hết các thuốc ung thư đều đối mặt với tình trạng kháng thuốc sau một thời gian. Với KRAS G12C, có hai nhóm cơ chế.

• Tái cấu trúc ngay trên đích khiến thuốc khó bám.
• Tế bào ung thư tìm con đường dự phòng để đi vòng, kích hoạt các nhánh tín hiệu khác.

Cách giải quyết đang được nghiên cứu là phối hợp thuốc nhằm đánh chặn nhiều điểm cùng lúc. Ví dụ kết hợp ức chế SHP2 hoặc MEK cùng thuốc KRAS G12C để kéo dài hiệu quả. Với người bệnh, thông điệp là khi có dấu hiệu tiến triển, hãy trao đổi sớm về khả năng tham gia nghiên cứu lâm sàng để tiếp cận chiến lược mới.

Lộ trình 4 bước dành cho bệnh nhân và gia đình

- Bước 1: Làm xét nghiệm gen sớm để xác định có KRAS G12C hay không. Xét nghiệm mô là ưu tiên khi có mẫu tốt, sinh thiết lỏng hỗ trợ khi mô ít hoặc cần theo dõi.
- Bước 2: Lựa chọn phác đồ cá thể hóa. Nếu chưa từng điều trị, bác sĩ cân nhắc hóa trị, miễn dịch, hoặc thử nghiệm phù hợp. Nếu đã điều trị và bệnh tiến triển, cân nhắc thuốc đích KRAS G12C như sotorasib, adagrasib. Ở một số trung tâm, có thể tiếp cận các thuốc thế hệ mới như divarasib trong khuôn khổ nghiên cứu.
- Bước 3: Duy trì thể trạng tốt. Ăn đủ đạm, vận động nhẹ, hít thở sâu, ngủ đúng giờ, giữ tinh thần tích cực. Thể trạng tốt giúp chịu thuốc tốt hơn và ít tác dụng phụ hơn.
- Bước 4: Tái khám đúng hẹn và theo dõi sát. Khám định kỳ, xét nghiệm máu, làm hình ảnh học theo lịch giúp phát hiện sớm khi cần điều chỉnh kế hoạch.

Những câu hỏi bệnh nhân thường thắc mắc

- Thuốc KRAS G12C có phải dùng cả đời không?
Thường dùng cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có tác dụng phụ không thể chấp nhận. Một số người dùng lâu trên một năm với chất lượng sống ổn.

- Bao lâu thì biết thuốc có tác dụng?
Nhiều trường hợp thấy hiệu quả sớm sau một đến hai tháng. Bác sĩ thường hẹn chụp kiểm tra trong khoảng thời gian này. Một số người cảm nhận triệu chứng cải thiện sớm hơn.

- Thuốc có đắt không và có hỗ trợ không?
Chi phí phụ thuộc vào loại thuốc, bảo hiểm y tế, bảo hiểm tư nhân và các chương trình hỗ trợ của hãng. Bạn nên hỏi trực tiếp bác sĩ điều trị và bộ phận công tác xã hội của bệnh viện để được hướng dẫn.

- Tôi có nên tự dừng thuốc khi thấy khỏe hơn?
Không. Luôn trao đổi với bác sĩ trước mọi thay đổi. Việc ngừng thuốc đột ngột có thể khiến khối u bùng phát trở lại.

- Nếu tôi đang dùng miễn dịch trị liệu, có chuyển sang thuốc đích ngay được không?
Bác sĩ sẽ cân nhắc thời điểm phù hợp để giảm rủi ro viêm gan và các tác dụng phụ khác. Tuân thủ lịch hẹn và xét nghiệm là rất quan trọng.

Góc nhìn tại Việt Nam

Mạng lưới xét nghiệm gen đang phát triển nhanh, từ các bệnh viện trung ương đến một số cơ sở tư nhân uy tín. Xét nghiệm NGS với panel rộng giúp rút ngắn thời gian, tránh bỏ sót đột biến có thuốc nhắm trúng đích. Sinh thiết lỏng ngày càng phổ biến, hỗ trợ khi không lấy được mô hoặc cần theo dõi động học trong máu.

Về thuốc, một số lựa chọn đã có mặt, số khác có thể tiếp cận thông qua thử nghiệm lâm sàng. Nếu bạn ở xa, hãy hỏi bác sĩ về khả năng chuyển tuyến tạm thời để thực hiện xét nghiệm hoặc tham gia nghiên cứu, sau đó tiếp tục theo dõi tại địa phương. Sự phối hợp linh hoạt giúp bạn nhận đúng điều trị mà không bị gián đoạn.

Gợi ý tối ưu hành trình điều trị

• Chủ động hỏi về xét nghiệm NGS toàn diện ngay từ đầu.
• Mang đầy đủ hồ sơ cũ khi đến khám. Ghi lại các lần điều trị, thuốc đã dùng, tác dụng phụ đã gặp.
• Nhờ bác sĩ giải thích mục tiêu điều trị theo từng giai đoạn. Ví dụ mục tiêu thu nhỏ nhanh hay duy trì lâu dài, kiểm soát triệu chứng hay kéo dài thời gian sống không tiến triển.
• Tìm hiểu nhóm hỗ trợ bệnh nhân ung thư phổi. Chia sẻ kinh nghiệm giúp bạn vững tâm và tuân thủ điều trị tốt hơn.
• Chăm sóc gan và đường ruột. Uống đủ nước, hạn chế rượu bia, chọn thức ăn dễ tiêu, tăng rau củ và đạm chất lượng như cá, trứng, sữa.
• Luyện tập nhẹ nhàng mỗi ngày. Đi bộ, tập thở, yoga phù hợp với thể lực.

Thông điệp then chốt

- Một là, kiểm tra gen là chìa khóa. Không xét nghiệm đồng nghĩa bỏ lỡ cơ hội dùng thuốc đích.
- Hai là, thuốc đích KRAS G12C đã chứng minh hiệu quả rõ ở bối cảnh sau điều trị chuẩn. Sotorasib và adagrasib là hai cái tên quan trọng hiện nay.
- Ba là, thế hệ mới như divarasib cho thấy tỉ lệ đáp ứng cao và thời gian kiểm soát bệnh dài, hứa hẹn nhiều triển vọng ở tương lai gần.
- Bốn là, tác dụng phụ chủ yếu thuộc nhóm tiêu hóa và men gan. Đa số kiểm soát được nếu theo dõi sát và xử trí đúng.
- Năm là, hành trình điều trị cần cá thể hóa. Mục tiêu của bạn là sống lâu hơn, sống khỏe hơn, ít triệu chứng hơn. Hãy cùng bác sĩ xây dựng kế hoạch phù hợp nhất.

Kết luận

Áp dụng thuốc đích cho đột biến KRAS G12C đã thay đổi cục diện điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 4. Từ chỗ coi KRAS là đích khó, y học đã mở đường bằng các thuốc gắn chọn lọc giúp khóa công tắc tăng sinh của tế bào ung thư. Bằng chứng hiện nay cho thấy lợi ích rõ ràng về tỉ lệ đáp ứng và thời gian kiểm soát bệnh, với hồ sơ an toàn có thể chấp nhận. Tại Việt Nam, xét nghiệm gen đang thuận tiện hơn và cơ hội tiếp cận thuốc ngày một tăng.

Nếu bạn hoặc người thân mang chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ, hãy chủ động hỏi bác sĩ về xét nghiệm NGS, về khả năng có KRAS G12C, và về các lựa chọn thuốc đích phù hợp. Sự chủ động hiểu biết sẽ giúp bạn đi nhanh hơn và đi đúng hướng trong hành trình điều trị. Hãy tin rằng mỗi bước kiểm soát triệu chứng, mỗi lần tái khám đúng hẹn, mỗi quyết định dựa trên bằng chứng đều đang góp phần kéo dài thời gian sống và nâng chất lượng cuộc sống của bạn.

 Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi