SƠ LƯỢC TRÀN DỊCH MÀNG PHỔI ÁC TÍNH DO UNG THƯ PHỔI

1. Dịch tễ học tràn dịch màng phổi ác tính (TDMPAT) do ung thư phổi không tế bào nhỏ

     Tràn dịch màng phổi ác tính (TDMPAT) do ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn tiến triển di căn là vấn đề thường gặp, có khoảng 55-60% bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển có TDMPAT gây tiên lượng xấu và giới hạn các phương án điều trị. TDMPAT gặp với tỉ lệ 40% với thể bệnh ung thư phổi biểu mô tuyến, 23% ở thể bệnh ung thư phổi tế bào vảy. Trong quá trình chẩn đoán, 8-15% bệnh nhân có TDMPAT ngay khi được chẩn đoán và có thêm 40-50% bệnh nhân có TDMPAT trong quá trình tiến triển của bệnh, TDMPAT hay gặp ở một bên chiếm 90%, hai bên chỉ chiếm 10%.

     Theo nhiều tác giả, 65% bệnh nhân có TDMPAT có thời gian sống thêm không quá 3 tháng và ở thời điểm 8 tháng có đến 80% bệnh nhân tử vong. Theo tác giả Morgenszterin và cộng sự, TDMPAT không kèm theo di căn xa ngoài phổi gặp ở 15,9% và là yếu tố tiên lượng độc lập giảm thời gian sống sót. Tác giả Ryu và cộng sự nghiên cứu thấy rằng mặc dù tràn dịch màng phổi ít <10mm vẫn có liên quan tới tỉ lệ sống sót thấp hơn (thời gian sống trung bình 7,7 tháng so với 17,7 tháng, p<0,001; HR = 1,40; 95% CI: 1,21-1,62).

     Trong phân loại giai đoạn UTPKTBN, bệnh nhân có TDMPAT được phân loại giai đoạn M1a theo hệ thống phân loại TNM lần thứ 8 của AJCC. Về mặt giải phẫu bệnh TDMPAT thường gặp với ba hình thái: 1) TDMPAT, 2) nốt màng phổi ác tính, 3) kết hợp TDMPAT và nốt màng phổi ác tính.

2. Bệnh sinh học tràn dịch màng phổi ác tính do ung thư phổi không tế bào nhỏ

     Các khối u ác tính có thể gây tràn dịch màng phổi qua sự lan tràn trực tiếp hoặc giãn tiếp. Nguyên nhân TDMPAT hay gặp nhất do tăng dòng dịch đi vào khoang màng phổi và giảm sự hấp thu dịch từ khoang màng phổi. Sự tăng lượng dịch đi vào khoang màng phổi xảy ra do sự tăng tính thấm thành mạch của mạch máu màng phổi do sự xâm lấn trực tiếp của tế bào ác tính và các cytokine viêm. Sự tăng tính thấm thành mạch còn có thể do sự tổn thương, nhiễm trùng, huyết khối phổi gây di chuyển dịch từ nhu mô phổi vào khoang màng phổi do tăng áp thủy tĩnh tắc nghẽn tĩnh mạch.

     Dịch màng phổi và protein trong khoang màng phổi được hấp thu rất lớn bởi hệ bạch huyết của màng phổi lá thành. Sự hấp thu dịch từ khoang màng phổi có thể giảm bởi một vài cơ chế gây giảm dẫn lưu dịch bạch huyết trong đó sự tắc nghẽn từ các lỗ màng phổi thành đến các hạch trung thất là nguyên nhân chính gây tăng tích lũy dịch màng phổi.

     Sự dẫn lưu không hoàn toàn của hệ bạch huyết do hai lý do chính. Một là sự vận chuyển dịch từ khoang màng phổi qua các lỗ màng phổi và mạch bạch huyết của màng phổi lá thành bị cản trở bởi sự di căn, mạch bạch huyết màng phổi lá thành được dẫn lưu chủ yếu qua hạch trung thất nên hạch trung thất di căn sẽ làm giảm lưu lượng dịch gây tích lũy dịch màng phổi. Hai là sự tắc nghẽn ống ngực bởi khối u cũng gây tràn dịch màng phổi và sẽ gây tràn dịch dưỡng chấp, điều này hay gặp hơn với các khối u hạch trung thất như lymphoma (50%).

     Trong trường hợp khối u gây xẹp phổi, áp lực màng phổi thấp do tắc nghẽn phế quản gây giảm lượng dịch đi ra từ khoang màng phổi. Trong hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên, sự giảm dẫn lưu dịch màng phổi do tăng áp lực tĩnh mạch trung tâm.

     Cơ chế tế bào và phân tử tại chỗ của di căn màng phổi gây TDMPAT vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Các tế bào ác tính di căn màng phổi lá tạng sẽ lan sang màng phổi lá thành từ đó nhân lên, sự di căn ở cả màng phổi lá thành và lá tạng là thường gặp trong khi sự di căn chỉ ở màng phổi lá thành hoặc lá tạng chưa bao giờ được quan sát thấy. Sự di căn từ màng phổi lá tạng sang màng phổi lá thành trải qua vài bước. Đầu tiên là sự rời khỏi khối u của tế bào ác tính bởi sự giáng hóa của các phân tử kết dính tế bào dựa trên sự thay đổi vật chất ngoại bào và thay đổi bộc lộ integrin gây tăng tính di động tế bào. Sau khi rời khỏi khối u, tế bào ác tính thông qua sự tắc nghẽn mạch máu hoặc bạch huyết sẽ tìm cách đến cơ quan xa ngoài phổi hoặc hạch bạch huyết. Với sư quan sát video hiển vi thấy rằng phần lớn tế bào ác tính tuần hoàn (80%) có thể sống tới 3 ngày trong hệ tuần hoàn và/hoặc khoang ngoài mạch máu, trong đó chỉ một phần nhỏ (0,07%) có thể hình thành ổ di căn.

     Sự phát triển tế bào ngoài mạch máu là bước quan trọng hình thành di căn màng phổi có thể là sự tương tác giữa tế bào trung mô màng phổi và tế bào ác tính. Các yếu tố hoạt hóa khối u (yếu tố phát triển nội mạc VEGF, CCL2 và yếu tố hoại tử u TNF) kích thích sự tích lũy các tế bào viêm. Interleukin-5 (IL-5) kích thích sự hình thành TDMPAT, kết tập bạch cầu ưa base cũng như các tế bào ức chế tủy hoạt hóa bởi khối u. Mặt khác, tế bào ác tính hoạt hóa các chương trình sao chép tiền viêm và tiền tăng sinh mạch máu kiểm soát bởi yếu tố sao chép nhân (NF-kB) và tín hiệu truyền tải của sự hoạt hóa sao chép (STAT3). Yếu tố hoại tử u TNF, interleukin-6 (IL-6), osteoponin (OPN)  cũng tham gia vào sự điều hòa hoạt hóa khối u qua NF-kB/STAT3. Kết quả của chuỗi sự kiện trên dẫn đến hình thành TDMPAT. Hơn nữa các tế bào trung mô màng phổi bị kích thích sẽ tiết ra các yếu tố như chemoattractans, chemokines, yếu tố phát triển nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) hỗ trợ hình thành di căn màng phổi.

     Và cuối cùng, sự phát triển liên tục các ổ di căn màng phổi dựa trên sự tăng sinh mạch máu. Yếu tố phát triển nội mạc (VEGF) kích thích sự biệt hóa và di trú tế bào nội mạc, cùng lúc đó sự xâm nhập khoang màng phổi bởi tế bào ác tính và bộc lộ VEGF trên tế bào ác tính là cần thiết để hình thành dịch màng phổi. VEGF là một trong các chemokine mạnh nhất ảnh hưởng trực tiếp tới sự tăng tính thấm thành mạch. So sánh với tràn dịch màng phổi do lao hay tràn dịch dịch thấm, nồng độ VEGF cao hơn đáng kể trong TDMPAT, nồng độ trung bình VEGF trong TDMPAT cũng cao hơn đáng kể tràn dịch màng phổi do suy tim sung huyết.

     So sánh với tràn dịch màng phổi lành tính, tỉ lệ tế bào CD4+ trong TDMPAT cao hơn đáng kể. Sự tích lũy các yếu tố ức chế miễn dịch và tế bào CD4+ tiền khối u gây suy yếu đáp ứng miễn dịch và kích thích phát triển tế bào ác tính.

     Trong sự hình thành di căn màng phổi, tế bào ác tính lan tràn lên bề mặt màng phổi hoặc xâm nhập qua lớp thanh mạc. Khi toàn bộ màng phổi bị di căn bởi tế bào ác tính thì sẽ có một lượng tế bào ác tính xuất hiện trong dịch màng phổi. Nếu sự di căn không bao trùm toàn bộ màng phổi thì chỉ có một lượng nhỏ tế bào ác tính trong dịch màng phổi, khi đó hiếm khi phát hiện được tế bào ác tính trong dịch màng phổi qua thủ thuật chọc hút dịch màng phổi. Sự thâm nhiễm màng phổi bởi khối u còn gây ra quá trình tạo xơ sợi màng phổi, trong giai đoạn tiến triển của bệnh, sự lắng đọng collagen vào lớp dưới mô màng phổi tăng lên và là một phần nguyên nhân gây ra pH và glucose thấp trong dịch màng phổi.

     Một cơ chế khác ít gây di căn màng phổi hơn là sự xâm lấn trực tiếp của khối u vào màng phổi, ở một số ca bệnh sự lan tràn của khối u đến màng phổi là rõ ràng nhưng không xuất hiện tràn dịch màng phổi, hiện tượng này hay gặp với sự xâm lấn màng phổi bởi dạng ung thư sarcoma phổi (đặc tính riêng là không di căn theo đường bạch huyết). TDMPAT hai bên luôn luôn theo cơ chế gián tiếp của khối u phổi di căn tới gan sau đó lan tràn tới phổi.