Nên dùng thuốc đích thế hệ 3 ngay từ đầu hay tuần tự từ thế hệ 1/2 đến thế hệ 3 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR?

Giới thiệu

    Trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) có đột biến EGFR, lựa chọn thuốc đích phù hợp là yếu tố then chốt quyết định hiệu quả điều trị. Với sự phát triển của các thế hệ thuốc đích EGFR, đặc biệt là sự xuất hiện của Osimertinib (thế hệ 3), câu hỏi đặt ra là: nên dùng Osimertinib ngay từ đầu, hay dùng tuần tự từ thế hệ 1 hoặc 2 rồi mới chuyển sang Osimertinib khi có kháng thuốc?

    Bài viết này phân tích các bằng chứng lâm sàng, cơ chế kháng thuốc, lợi ích – hạn chế của từng chiến lược, từ đó đưa ra gợi ý thực hành lâm sàng cá thể hóa.

1. Các thế hệ thuốc đích EGFR – Tổng quan cơ bản

1.1. Thuốc đích EGFR thế hệ 1 và 2

• Thế hệ 1: Gefitinib, Erlotinib – ức chế thuận nghịch EGFR, có hiệu quả trên các đột biến nhạy (Del19, L858R), nhưng dễ bị kháng thuốc (T790M).

• Thế hệ 2: Afatinib, Dacomitinib – ức chế không thuận nghịch, mở rộng phổ tác động đến đột biến hiếm (G719X, S768I, L861Q), nhưng độc tính cao hơn.

Cả hai nhóm đều có hiệu quả ban đầu tốt nhưng thường bị kháng sau 9–13 tháng.

1.2. Thuốc đích EGFR thế hệ 3 – Osimertinib

Osimertinib là thuốc đích thế hệ ba, có khả năng:

• Ức chế mạnh Del19, L858R và đặc biệt là T790M (cơ chế kháng phổ biến)

• Vượt qua hàng rào máu não

• Gây ít độc tính trên da, tiêu hóa so với thế hệ trước

2. Dữ liệu nghiên cứu về các chiến lược điều trị

2.1. Sử dụng Osimertinib ngay từ đầu – Nghiên cứu FLAURA

Nghiên cứu FLAURA (NEJM 2018) là nghiên cứu bước ngoặt:

• PFS: 18.9 tháng (Osimertinib) vs 10.2 tháng (TKI thế hệ 1)

• OS: 38.6 tháng vs 31.8 tháng

• Tỷ lệ kiểm soát di căn não: 91% vs 68%

• Tác dụng phụ nghiêm trọng thấp hơn

Kết luận: Osimertinib được chứng minh vượt trội so với TKI thế hệ 1 về mọi mặt, trở thành lựa chọn tiêu chuẩn đầu tay trong hướng dẫn NCCN, ESMO.

2.2. Chiến lược tuần tự – Nghiên cứu GioTag và UpSwinG

GioTag là nghiên cứu hồi cứu quan sát chiến lược Afatinib → Osimertinib nếu có T790M:

• OS trung vị: 37.6 tháng

• Thời gian không cần hóa trị: 27.7 tháng

Tuy nhiên, chỉ khoảng 50–60% bệnh nhân có T790M, giới hạn số người có thể chuyển tiếp sang thế hệ 3.

UpSwinG: Nhóm bệnh nhân dùng afatinib → T790M → Osimertinib cũng cho kết quả tốt, nhưng phụ thuộc vào việc phát hiện T790M và đáp ứng nhanh chóng sau kháng thuốc.

3. Lợi ích và hạn chế của từng chiến lược

3.1. Dùng Osimertinib ngay từ đầu

Ưu điểm:

• Hiệu quả PFS và OS cao nhất

• Kiểm soát não tốt

• Ít tác dụng phụ nghiêm trọng

• Không cần xét nghiệm lại giữa chừng để chuyển thuốc

Hạn chế:

• Chi phí cao

• Không còn thuốc đích dự phòng sau kháng thuốc (trừ khi phối hợp mới)

3.2. Chiến lược tuần tự

Ưu điểm:

• Khai thác tối đa thuốc có sẵn

• Giảm chi phí điều trị ban đầu

• Có lựa chọn Osimertinib nếu xuất hiện T790M

Hạn chế:

• Chỉ áp dụng ở ~50% bệnh nhân (nếu có T790M)

• Nguy cơ tiến triển nhanh, mất cơ hội điều trị tiếp

• Phụ thuộc xét nghiệm lại (mô hoặc ctDNA)

4. Vì sao không phải bệnh nhân nào cũng có thể dùng thuốc thế hệ 3 sau thế hệ 1/2?

4.1. Cơ chế kháng sau thế hệ 1, 2

• T790M (50–60%): Có thể dùng Osimertinib

• Kích hoạt đường khác: MET amplification, HER2, BRAF – không đáp ứng Osimertinib

• Chuyển dạng SCLC: phải dùng hóa trị

• Mất phụ thuộc EGFR: kháng chéo hoàn toàn

4.2. Điều kiện chuyển tiếp sang Osimertinib

• T790M dương tính (qua mô hoặc sinh thiết lỏng)

• Bệnh nhân còn đủ toàn trạng

• Có điều kiện làm xét nghiệm gen lặp lại

4.3. Giới hạn chiến lược tuần tự

→ Vì vậy, chiến lược tuần tự không đảm bảo quyền lợi cho tất cả bệnh nhân. Đây là lý do ngày càng nhiều bác sĩ chọn Osimertinib ngay từ đầu để bảo đảm hiệu quả tối đa.

5. Các nghiên cứu khác hỗ trợ quyết định lâm sàng

ARCHER 1050 (Dacomitinib vs Gefitinib)

• OS: 34.1 vs 26.8 tháng

• Dacomitinib hiệu quả hơn nhưng gây độc tính cao hơn đáng kể

CHRYSALIS & MARIPOSA 2

• Sau thất bại Osimertinib: Amivantamab ± Lazertinib ± hóa trị có thể kéo dài PFS 6–8 tháng

• Củng cố vai trò của phối hợp điều trị sau thế hệ 3

6. Các tình huống minh họa lâm sàng

Tình huống 1: Dùng Osimertinib từ đầu

Bệnh nhân nữ 65 tuổi, Del19, di căn não
→ Osimertinib bước một → kiểm soát tổn thương phổi và não >18 tháng
→ Tiến triển → xét nghiệm lại → METamp
→ Điều trị: Amivantamab + hóa trị

Tình huống 2: Tuần tự Afatinib → Osimertinib

Bệnh nhân nam 59 tuổi, đột biến L858R
→ Afatinib 12 tháng → tiến triển
→ T790M (+) → chuyển Osimertinib → kiểm soát thêm 10 tháng
→ Tổng OS: ~26 tháng

7. Kết luận thực hành

    Chiến lược điều trị ung thư phổi đột biến EGFR cần cá thể hóa. Tùy vào mục tiêu, khả năng tiếp cận thuốc, nguy cơ di căn não và mong muốn điều trị, bác sĩ có thể lựa chọn một trong hai hướng:

• Osimertinib từ đầu: ưu tiên nếu cần hiệu quả cao, kiểm soát toàn thân, não và giảm độc tính

• Tuần tự TKI → Osimertinib: cân nhắc nếu điều kiện kinh tế hạn chế và có khả năng xét nghiệm lại

    Tuy nhiên, với tỷ lệ T790M chỉ ~50%, chiến lược tuần tự tiềm ẩn rủi ro mất cơ hội điều trị hiệu quả, đặc biệt khi bệnh tiến triển nhanh. Trong tương lai, xu hướng điều trị sẽ tập trung vào phối hợp thuốc từ đầu, và sử dụng các chỉ dấu sinh học để định hướng cá thể hóa sâu hơn.

Thông tin liên hệ chuyên môn
ThS – BS Trần Khôi
Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
Nhóm Facebook: CHỮA BỆNH UNG THƯ PHỔI
YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi