Lựa chọn thuốc đích và hiệu quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 4 có đột biến EGFR

Giới thiệu

    Trong kỷ nguyên y học chính xác, điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) đã có những bước tiến ngoạn mục nhờ vào việc hiểu rõ cơ chế phân tử của bệnh. Đột biến EGFR là một trong những đích điều trị quan trọng nhất, đặc biệt ở bệnh nhân người châu Á, nữ, không hút thuốc và có mô học tuyến. Đến nay, đột biến EGFR đã trở thành dấu ấn sinh học tiên quyết giúp bác sĩ lựa chọn thuốc điều trị cá thể hóa – với hiệu quả vượt trội so với hóa trị kinh điển.

    Bài viết này phân tích chi tiết cách lựa chọn thuốc đích phù hợp với từng nhóm đột biến EGFR, đồng thời trình bày hiệu quả điều trị theo dữ liệu lâm sàng từ các nghiên cứu lớn và các khuyến cáo hiện hành.

1. Đột biến EGFR và cơ sở sinh học trong điều trị

    Đột biến EGFR được ghi nhận ở khoảng 40% bệnh nhân UTPKTBN châu Á. Hai dạng phổ biến nhất là mất đoạn exon 19 (Del19) và đột biến điểm L858R (exon 21), chiếm ~85–90% các trường hợp. Ngoài ra, đột biến hiếm như G719X, S768I, L861Q và exon 20 insertion cũng đóng vai trò trong lựa chọn thuốc đích. Việc xác định chính xác loại đột biến giúp bác sĩ cá thể hóa phác đồ, tránh điều trị mù, giảm độc tính và cải thiện sống còn.

2. Điều trị bước một cho bệnh nhân có đột biến nhạy cảm (Del19, L858R)

Osimertinib – lựa chọn tiêu chuẩn

Osimertinib là thuốc thế hệ ba, ức chế chọn lọc Del19, L858R và T790M. Đặc biệt, thuốc vượt hàng rào máu não tốt, ít tác dụng phụ.

Thử nghiệm FLAURA:

• PFS: 18.9 vs 10.2 tháng (so với TKI thế hệ 1)

• OS: 38.6 vs 31.8 tháng

• Kiểm soát di căn não tốt (91% vs 68%)

Thuốc thế hệ trước (Afatinib, Dacomitinib, Erlotinib, Gefitinib)

• Afatinib: hiệu quả cao, dùng tốt với đột biến hiếm, độc tính da và tiêu hóa cao

• Dacomitinib: cải thiện sống nhưng khó dung nạp hơn

• Erlotinib, Gefitinib: dễ dùng, hiệu quả trung bình, không kiểm soát não tốt

3. Điều trị các đột biến không điển hình

G719X, S768I, L861Q

• Afatinib: ORR ~70%, PFS ~13 tháng

• Osimertinib: cân nhắc nếu không dung nạp Afatinib

• Gefitinib, Erlotinib: không khuyến cáo

Exon 20 insertion

• Kháng TKI cổ điển

• Chỉ định: Amivantamab (kháng thể kép EGFR-MET) hoặc Mobocertinib (phân tử nhỏ đặc hiệu)

4. Điều trị khi bệnh tiến triển sau thuốc đích

Kháng thuốc là không thể tránh khỏi, nhất là sau Osimertinib (~20–30% sau 18 tháng). Cần xét nghiệm lại để cá thể hóa:

• Nếu MET amplification:

  • Amivantamab ± Lazertinib ± hóa trị

  • Hoặc Osimertinib + MET inhibitor (Savolitinib, Tepotinib, Capmatinib)

• Nếu C797S:

  • Có thể phối hợp TKI thế hệ 1 nếu alen khác nhau

• Nếu chuyển dạng SCLC:

  • Đổi sang hóa trị SCLC

• Nếu không xác định được:

  • Hóa trị hoặc thử nghiệm lâm sàng

5. Chiến lược sinh thiết lại

• Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng

• Sinh thiết lỏng có thể dùng nếu không lấy mô được

• Nên dùng NGS để phát hiện đồng thời nhiều cơ chế kháng

6. Các nghiên cứu lâm sàng nổi bật

FLAURA

• Thiết lập Osimertinib là tiêu chuẩn

• OS: 38.6 tháng, PFS: 18.9 tháng

ARCHER 1050

• Dacomitinib tốt hơn Gefitinib, OS: 34.1 tháng

• Độc tính cao

MARIPOSA & CHRYSALIS

• Amivantamab ± Lazertinib ± hóa trị sau kháng Osimertinib

• ORR lên tới 61%, PFS > 8 tháng nếu có METamp

7. So sánh các thuốc đích

8. Ca lâm sàng minh họa

Bệnh nhân nữ, 62 tuổi, đột biến Del19, di căn não

• Osimertinib → đáp ứng 16 tháng → tiến triển gan

• Sinh thiết: METamp

• Điều trị: Amivantamab + hóa trị

• Kết quả: đáp ứng một phần, kiểm soát thêm 8 tháng

Bệnh nhân nam, 55 tuổi, exon 20 insertion

• Hóa trị bạch kim → Mobocertinib

• Tiến triển → chuyển Amivantamab

• Đáp ứng trung bình, PFS ~5 tháng

9. Tương lai điều trị EGFR

• Kết hợp từ đầu: Osimertinib + Lazertinib đang được thử nghiệm (MARIPOSA)

• AI và dữ liệu omics: Dự báo đáp ứng, phát hiện kháng sớm

• Xét nghiệm toàn diện: Phân tích gen, protein, dịch tiết → điều trị chính xác hơn

10. Kết luận

    Điều trị UTPKTBN giai đoạn 4 có đột biến EGFR đã bước vào thời kỳ cá thể hóa thực sự. Việc lựa chọn đúng thuốc – đúng thời điểm – đúng đột biến quyết định hiệu quả điều trị và chất lượng sống người bệnh.

    Osimertinib là tiêu chuẩn đầu tay, nhưng không phải lựa chọn duy nhất. Các thuốc khác như Afatinib, Amivantamab, Mobocertinib giữ vai trò quan trọng trong các nhóm đột biến hiếm và giai đoạn sau kháng thuốc.

Cần thực hiện sinh thiết lại khi bệnh tiến triển, khai thác dữ liệu di truyền tối đa để cá thể hóa điều trị.

Thông tin liên hệ chuyên môn
ThS – BS Trần Khôi
Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
Nhóm Facebook: CHỮA BỆNH UNG THƯ PHỔI
YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi