Lịch sử phát triển thuốc đích điều trị đột biến EGFR trong ung thư phổi: Từ thế hệ 1 đến thế hệ 3

1. Giới thiệu

    Sự phát hiện đột biến EGFR trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) đã mở ra kỷ nguyên điều trị cá nhân hóa. Qua hơn 20 năm, các thuốc EGFR TKI đã phát triển qua 3 thế hệ – mỗi thế hệ cải thiện thêm về hiệu quả, độc tính, và cơ chế vượt kháng. Bài viết này điểm lại lịch sử phát triển, cơ chế, thử nghiệm lâm sàng then chốt và vai trò thực tiễn của từng thế hệ thuốc đích EGFR.

2. EGFR và vai trò trong sinh bệnh học ung thư phổi

    EGFR là thụ thể tyrosine kinase thuộc họ ErbB, điều hòa sự tăng sinh và sống sót của tế bào. Đột biến EGFR (thường ở exon 18–21) gây hoạt hóa liên tục, dẫn đến tăng sinh tế bào không kiểm soát. Các đột biến phổ biến gồm:

• Exon 19 deletion (~45%)

• Exon 21 L858R (~40%)

Khám phá đột biến EGFR năm 2004 là bước ngoặt trong ung thư học hiện đại.

3. Thế hệ 1: Gefitinib, Erlotinib – Mở đường cho thuốc đích

3.1. Bối cảnh và lịch sử phát minh

    Trước năm 2004, điều trị ung thư phổi giai đoạn tiến xa hoàn toàn dựa vào hóa trị độc tế bào – thường là platinum kép. Tỷ lệ đáp ứng thấp (~30%), thời gian sống thêm trung vị chỉ ~8–10 tháng, chất lượng sống bị ảnh hưởng nghiêm trọng bởi tác dụng phụ.

    Năm 2004, hai nghiên cứu độc lập từ Paez et al. và Lynch et al. công bố trên Science và NEJM cho thấy: một nhóm bệnh nhân ung thư phổi tuyến, nữ, không hút thuốc, người châu Á, đáp ứng "kỳ diệu" với Gefitinib – một thuốc ức chế EGFR TKI.

    Khi phân tích mô bệnh học, tất cả các bệnh nhân đáp ứng đều mang đột biến hoạt hóa EGFR, tập trung tại exon 19 deletion và L858R (exon 21). Đây là lần đầu tiên người ta xác định được một đột biến di truyền có thể tiên đoán hiệu quả điều trị, đánh dấu sự ra đời của “điều trị trúng đích” và mở đầu cho kỷ nguyên y học cá nhân hóa trong ung thư phổi.

3.2. Cơ chế tác dụng và đặc điểm

• Gefitinib (Iressa): do AstraZeneca phát triển, là thuốc TKI EGFR đầu tiên được FDA phê duyệt vào năm 2003 (accelerated approval).

• Erlotinib (Tarceva): được Genentech/Roche phát triển, với bằng chứng OS cải thiện trong BR.21 trial.

Cả hai đều là thuốc ức chế tyrosine kinase cạnh tranh tại vị trí ATP binding site của EGFR, tuy nhiên không chọn lọc, nên ức chế cả EGFR hoang dại và đột biến.

3.3. Các thử nghiệm lịch sử

+  BR.21 (2005)

• Erlotinib vs. giả dược ở bệnh nhân đã thất bại hóa trị.

• OS cải thiện: 6.7 vs. 4.7 tháng → được chấp thuận toàn cầu.

+  IPASS Trial (2009, NEJM)

• Đối tượng: bệnh nhân châu Á, không hút thuốc, ung thư phổi tuyến.

• Gefitinib vs. carboplatin/paclitaxel.

• Kết quả:

  • Nhóm EGFR đột biến: PFS 9.5 vs. 6.3 tháng.

  • Nhóm không có đột biến: hóa trị vượt trội.

=> IPASS là thử nghiệm đầu tiên chứng minh rằng: Xét nghiệm EGFR là điều kiện tiên quyết để sử dụng thuốc đích.

+ OPTIMAL & EURTAC (2011):

• Erlotinib vượt trội hóa trị trong EGFR+:

  • PFS ~13.1 vs. 4.6 tháng

3.4. Ưu điểm nổi bật

• Mang lại hiệu quả đột phá ở nhóm EGFR+:

  • ORR ~60–70%

  • PFS trung bình ~9–12 tháng

• Kiểm soát triệu chứng nhanh chóng (ho, khó thở cải thiện sau vài ngày)

• Dễ dùng (uống), độc tính thấp hơn hóa trị

• Mở ra kỷ nguyên “biomarker-driven therapy” đầu tiên trong ung thư phổi

3.5. Hạn chế

• Không hiệu quả ở bệnh nhân không có đột biến EGFR → cần xét nghiệm bắt buộc.

• Không có tác dụng với đột biến T790M (kháng mắc phải) hay exon 20 insertion.

• Kiểm soát di căn não yếu do khả năng vượt hàng rào máu não kém.

• Gây tác dụng phụ da (mụn, phát ban) và tiêu hóa (tiêu chảy) do ức chế EGFR hoang dại.

3.6. Ý nghĩa lịch sử

• Thế hệ 1 đặt nền móng cho toàn bộ hệ thống phân loại và cá nhân hóa điều trị trong UTPKTBN.

• Dẫn tới sự phát triển của thế hệ 2 và 3 với khả năng vượt kháng và kiểm soát tốt hơn.

• Đến nay, Gefitinib và Erlotinib vẫn còn được sử dụng ở một số cơ sở tại Việt Nam với chi phí thấp, tuy không còn là tiêu chuẩn hàng đầu.

4. Thế hệ 2: Afatinib, Dacomitinib – Nỗ lực cải tiến

4.1. Bối cảnh và động lực phát triển

    Sau khi sử dụng thuốc thế hệ 1 (gefitinib, erlotinib), hầu hết bệnh nhân EGFR+ đều tiến triển sau 9–14 tháng, với đột biến T790M là cơ chế kháng phổ biến nhất (~50–60%). Ngoài ra, tác dụng phụ vẫn còn đáng kể do thuốc không chọn lọc. Điều này tạo ra nhu cầu phát triển các thuốc:

• Ức chế mạnh hơn

• Kết hợp nhiều đích phân tử hơn (EGFR, HER2)

• Gắn không hồi phục → bền hơn

4.2. Cơ chế và đặc điểm

• Afatinib (Giotrif) – Boehringer Ingelheim

• Dacomitinib (Vizimpro) – Pfizer

Cả hai đều là ức chế EGFR thế hệ 2, gắn không hồi phục vào vùng tyrosine kinase của EGFR, HER2, ErbB4.

→ Tác động mạnh hơn, kể cả với một số đột biến hiếm (G719X, L861Q...).

4.3. Các thử nghiệm quan trọng

+ LUX-Lung 3 & 6:

• Afatinib vs. hóa trị ở bệnh nhân EGFR+

• PFS: ~11.0 vs. 6.9 tháng (trung bình)

+ LUX-Lung 7:

• Afatinib vs. gefitinib (trực tiếp)

• PFS: 11.0 vs. 10.9 tháng

• ORR cao hơn, nhưng OS không khác biệt rõ

+ ARCHER 1050:

• Dacomitinib vs. gefitinib ở EGFR 19del/L858R

• PFS: 14.7 vs. 9.2 tháng

• OS: 34.1 vs. 26.8 tháng (ưu thế rõ rệt)

4.4. Ưu điểm

• Hiệu quả tốt hơn một chút so với thế hệ 1, đặc biệt ở bệnh nhân EGFR hiếm (Afatinib).

• Dacomitinib cho thấy OS vượt trội → được FDA chấp thuận làm lựa chọn hàng đầu (trước khi FLAURA ra đời).

4.5. Hạn chế

• Tác dụng phụ tăng rõ rệt: tiêu chảy, phát ban, viêm niêm mạc.

• Không hiệu quả với T790M.

• Dacomitinib ít được dùng trong thực tế vì khó dung nạp, đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi, người châu Á.

4.6. Ý nghĩa

• Là bước tiến về cơ chế và dược động học, nhưng chưa đủ để giải quyết vấn đề kháng thuốc.

• Thực tế sử dụng bị hạn chế bởi độc tính và sự nổi bật của Osimertinib sau đó.

5. Thế hệ 3: Osimertinib – Cuộc cách mạng toàn diện

5.1. Lý do ra đời

• T790M là đột biến kháng phổ biến sau thế hệ 1 và 2.

• Các thuốc trước đó không có tác dụng chọn lọc với T790M.

• Cần một thuốc:

  • Chọn lọc mạnh EGFR đột biến

  • Không ức chế EGFR hoang dại → ít độc tính

  • Xuyên hàng rào máu não tốt

5.2. Phát triển và cơ chế

• Osimertinib (Tagrisso) – AstraZeneca

• Là EGFR TKI thế hệ 3, gắn không hồi phục và chọn lọc cao với EGFR 19del, L858R, T790M.

→ Không tác động lên EGFR wild-type → giảm phát ban, tiêu chảy.

5.3. Các thử nghiệm quan trọng

• AURA3: Osimertinib vs. hóa trị sau thất bại TKI → PFS 10.1 vs. 4.4 tháng

• FLAURA: Osimertinib vượt gefitinib/erlotinib → PFS 18.9 vs. 10.2 tháng, OS 38.6 vs. 31.8 tháng

• FLAURA2: Đang thử nghiệm phối hợp hóa trị

5.4. Ưu điểm

• Hiệu quả mạnh, kiểm soát nội sọ tốt

• Ít phát ban, tiêu chảy

• Là tiêu chuẩn toàn cầu đầu tay cho EGFR 19del, L858R