Đột biến T790M trong EGFR-NSCLC: Cơ chế kháng thuốc mắc phải và điều trị đích

Tóm tắt

Đột biến T790M là cơ chế kháng thuốc mắc phải phổ biến nhất ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR đang điều trị với EGFR-TKI thế hệ 1 và 2. Tình trạng này chiếm khoảng 50–60% trường hợp kháng thuốc mắc phải. Việc phát hiện T790M và chuyển đổi điều trị sang TKI thế hệ 3 (Osimertinib) đã giúp kéo dài đáng kể thời gian sống không bệnh tiến triển, đồng thời cải thiện kiểm soát di căn hệ thần kinh trung ương. Bài viết này phân tích cơ chế phân tử, các biểu hiện lâm sàng đặc trưng, chiến lược xét nghiệm và tối ưu hóa điều trị cho bệnh nhân có đột biến T790M.

1. Bối cảnh và vai trò của EGFR-TKI

Đột biến EGFR (thường là exon 19 deletion và L858R) chiếm tỷ lệ cao ở bệnh nhân NSCLC thể tuyến, đặc biệt trong các quần thể châu Á, không hút thuốc, nữ giới. EGFR-TKI thế hệ 1 (gefitinib, erlotinib) và thế hệ 2 (afatinib, dacomitinib) là liệu pháp điều trị đầu tay chuẩn, giúp đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) trên 70% và PFS trung vị từ 9–14 tháng.

Tuy nhiên, tình trạng kháng thuốc là gần như không thể tránh khỏi. Trong đó, đột biến T790M là nguyên nhân chính dẫn đến thất bại điều trị.

2. Cơ chế sinh học của đột biến T790M

T790M là một đột biến điểm tại exon 20 của gen EGFR, gây thay thế threonine bằng methionine ở vị trí 790 trong vùng kinase. Vị trí này đóng vai trò “gatekeeper” điều chỉnh hoạt động của EGFR.

Cơ chế chính:

• Tăng ái lực EGFR với ATP → cạnh tranh bất lợi với TKI

• Giảm khả năng gắn kết của TKI thế hệ 1/2 vào vị trí ATP-binding site

Hậu quả là giảm hoặc mất hiệu quả của thuốc, mặc dù khối u ban đầu có đột biến EGFR nhạy cảm.

3. Phân loại kháng thuốc: T790M là mắc phải hay bẩm sinh?

• Kháng mắc phải (acquired resistance): Xuất hiện sau điều trị EGFR-TKI; là tình huống lâm sàng phổ biến nhất.

• T790M bẩm sinh (germline): Rất hiếm (<1%). Cần lưu ý trong các ca kháng sớm, có tiền sử gia đình.

4. Phát hiện T790M: Chiến lược xét nghiệm

Việc phát hiện T790M là chìa khóa để chuyển đổi phác đồ điều trị phù hợp. Có 2 phương pháp chính:

a. Sinh thiết lại mô (re-biopsy)

• Ưu điểm: độ chính xác cao

• Hạn chế: xâm lấn, khó thực hiện nếu tổn thương sâu hoặc bệnh nhân không đủ điều kiện

b. Sinh thiết lỏng (ctDNA)

• Xét nghiệm máu tìm DNA khối u trôi nổi

• Độ nhạy thấp hơn mô, nhưng có thể thực hiện lặp lại

• Phù hợp để tầm soát T790M ở bệnh nhân tiến triển

=> Kết hợp cả 2 phương pháp nếu ctDNA âm tính nhưng nghi ngờ lâm sàng cao.

5. Liệu pháp đích sau T790M: Osimertinib

Osimertinib là EGFR-TKI thế hệ 3, có khả năng ức chế đặc hiệu:

• EGFR đột biến nhạy cảm (Ex19del, L858R)

• Đột biến T790M

• Ít ảnh hưởng đến EGFR hoang dã → giảm độc tính

*) AURA3 Trial:

• Osimertinib vs hóa trị ở bệnh nhân T790M+ tiến triển sau TKI thế hệ 1/2

• PFS trung vị: 10.1 vs 4.4 tháng

• ORR: 71% vs 31%

• Hiệu quả vượt trội ở bệnh nhân có di căn não

Osimertinib trở thành tiêu chuẩn điều trị hàng hai cho bệnh nhân EGFR-T790M+ sau thất bại TKI thế hệ 1/2.

6. Theo dõi đáp ứng và kháng thuốc tiếp theo

Sau Osimertinib, vẫn có khoảng 30–40% bệnh nhân tiếp tục tiến triển. Nguyên nhân phổ biến là:

• Đột biến C797S (thay đổi tại vị trí gắn kết thuốc)

• Khuếch đại MET

• Chuyển dạng mô học → Cần xét nghiệm lại và đưa bệnh nhân vào các nghiên cứu lâm sàng kết hợp thuốc đích mới

7. Lâm sàng điển hình

Bệnh nhân nữ, 60 tuổi, NSCLC thể tuyến, Ex19del, dùng erlotinib → đáp ứng 12 tháng → tiến triển

→ ctDNA: phát hiện T790M
→ Bắt đầu Osimertinib → PFS kéo dài thêm 11 tháng
→ Sau đó: xuất hiện đột biến C797S + MET amplification
→ Giải pháp: đưa vào nghiên cứu phối hợp Osimertinib + MET-TKI

8. Vai trò của bác sĩ lâm sàng

• Nhận diện kháng thuốc mắc phải

• Chỉ định xét nghiệm T790M đúng thời điểm

• Giải thích tầm quan trọng của việc sinh thiết lại

• Quản lý độc tính Osimertinib (tiêu chảy, phát ban, QT kéo dài...)

9. Hướng dẫn điều trị theo NCCN 2025

Kết luận

Đột biến T790M là nguyên nhân chính gây kháng thuốc EGFR-TKI thế hệ 1/2 ở bệnh nhân NSCLC có EGFR dương tính. Sự ra đời của Osimertinib đã mang lại bước ngoặt điều trị, giúp kiểm soát bệnh hiệu quả, đặc biệt trong di căn não.

Tuy nhiên, sự phức tạp của đột biến thứ phát (C797S, MET...) đòi hỏi cá thể hóa điều trị liên tục thông qua tái sinh thiết và xét nghiệm gen chuyên sâu. Việc cập nhật chiến lược điều trị mới là chìa khóa kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng sống cho người bệnh.

Cần tư vấn chuyên sâu về kháng thuốc đích?
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- 0983 812 084 – 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi