Đột biến MET kháng thuốc đích osimertinib và cách điều trị
22:39 - 30/06/2026
ĐỘT BIẾN MET KHÁNG THUỐC ĐÍCH OSIMERTINIB: NGƯỜI BỆNH CÒN NHỮNG HƯỚNG ĐIỀU TRỊ NÀO?
XÉT NGHIỆM MÁU CEA, CYFRA 21-1 – “KÍNH CHIẾU HẬU” CHO HÀNH TRÌNH ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI
Ung thư phổi giai đoạn 4 có gen EGFR điều trị thuốc nào là tốt?
Hóa xạ đồng thời giúp ung thư phổi tế bào nhỏ thuyên giảm trong bao lâu?
Đột biến C797S kháng osimertinib: Người bệnh còn những hướng điều trị nào?
Neladalkib trong ung thư phổi ALK dương tính: Hy vọng mới sau kháng thuốc và di căn não
Ung thư phổi giai đoạn 4 có gen EGFR điều trị thuốc nào là tốt?
Hóa xạ đồng thời giúp ung thư phổi tế bào nhỏ thuyên giảm trong bao lâu?
Đột biến C797S kháng osimertinib: Người bệnh còn những hướng điều trị nào?
Neladalkib trong ung thư phổi ALK dương tính: Hy vọng mới sau kháng thuốc và di căn não
ĐỘT BIẾN MET KHÁNG THUỐC ĐÍCH OSIMERTINIB: NGƯỜI BỆNH CÒN NHỮNG HƯỚNG ĐIỀU TRỊ NÀO?
Osimertinib là một trong những thuốc đích quan trọng nhất hiện nay đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR, đặc biệt là EGFR mất đoạn exon 19 hoặc L858R.
Nhiều người bệnh sau khi sử dụng osimertinib có thể ghi nhận khối u thu nhỏ, triệu chứng giảm, kiểm soát tốt tổn thương trong phổi và não. Tuy nhiên, sau một thời gian điều trị, tế bào ung thư có thể thay đổi để “thoát” khỏi tác dụng của thuốc.
Một trong những cơ chế kháng osimertinib thường gặp và đặc biệt quan trọng là:
- Khuếch đại gen MET – MET amplification.
Khi nhận kết quả xét nghiệm có chữ “MET”, nhiều người bệnh lập tức lo lắng:
● Có phải osimertinib đã hoàn toàn mất tác dụng?
● Đột biến MET có thuốc điều trị không?
● Có thể dùng thêm thuốc đích khác hay phải chuyển sang hóa trị?
● Liệu có cần ngừng osimertinib ngay lập tức?
Câu trả lời là: MET amplification là một cơ chế kháng thuốc có khả năng tiếp tục điều trị nhắm đích, nhưng không phải mọi kết quả “MET dương tính” đều giống nhau. Người bệnh cần được xét nghiệm và đánh giá chính xác trước khi lựa chọn phương pháp điều trị tiếp theo.
** MET LÀ GÌ?
MET là một gen tạo ra thụ thể c-MET nằm trên bề mặt tế bào. Bình thường, c-MET tham gia vào quá trình:
● Phát triển và sửa chữa mô.
● Di chuyển tế bào.
● Hình thành mạch máu.
● Hỗ trợ tế bào sống sót khi có tổn thương.
Khi gen MET hoạt động quá mức, thụ thể c-MET liên tục phát tín hiệu khiến tế bào ung thư:
- Tăng sinh nhanh hơn.
- Chống lại quá trình chết tế bào.
- Tăng khả năng xâm lấn và di căn.
- Thoát khỏi tác dụng của thuốc đích EGFR.
Trong ung thư phổi đang điều trị bằng osimertinib, bất thường MET quan trọng nhất thường không phải là một “đột biến điểm” thông thường mà là khuếch đại gen MET.
Khuếch đại có nghĩa là tế bào ung thư tạo thêm rất nhiều bản sao của gen MET, từ đó sản xuất lượng lớn protein c-MET và kích hoạt mạnh đường tín hiệu tăng trưởng.
** “MET DƯƠNG TÍNH” CÓ THỂ MANG NHIỀU Ý NGHĨA KHÁC NHAU
Người bệnh cần phân biệt ba khái niệm thường bị nhầm lẫn:
1. Khuếch đại gen MET – MET amplification
Đây là tình trạng tế bào ung thư có thêm nhiều bản sao của gen MET.
MET amplification là một trong những cơ chế quan trọng khiến ung thư phổi có đột biến EGFR kháng osimertinib.
Đây cũng là nhóm có cơ sở rõ ràng nhất để cân nhắc phối hợp:
Osimertinib + thuốc ức chế MET.
2. Đột biến MET exon 14 skipping
MET exon 14 skipping là một biến đổi gen khác, khiến protein MET không được phân hủy bình thường và tồn tại lâu trên bề mặt tế bào.
Đây thường là một đột biến dẫn đường độc lập ngay từ khi chẩn đoán. Người bệnh mang MET exon 14 skipping có thể được điều trị bằng các thuốc như capmatinib hoặc tepotinib trong những bối cảnh phù hợp.
Tuy nhiên, MET exon 14 skipping không đồng nghĩa với MET amplification gây kháng osimertinib.
3. Tăng biểu hiện protein c-MET
Kết quả hóa mô miễn dịch có thể cho thấy protein c-MET được biểu hiện nhiều trên tế bào ung thư.
Nhưng c-MET biểu hiện cao không có nghĩa chắc chắn gen MET đã bị khuếch đại. Vì vậy, chỉ dựa vào kết quả hóa mô miễn dịch chưa chắc đủ để quyết định phối hợp thuốc đích EGFR và MET.
⇒ Đây là lý do bác sĩ cần biết rõ xét nghiệm được thực hiện bằng phương pháp nào: NGS, FISH hay hóa mô miễn dịch.
** MET GIÚP TẾ BÀO UNG THƯ “ĐI ĐƯỜNG VÒNG” NHƯ THẾ NÀO?
Có thể hình dung EGFR là con đường chính cung cấp tín hiệu tăng trưởng cho tế bào ung thư.
Osimertinib khóa con đường EGFR, khiến tế bào ung thư mất tín hiệu sống còn và bị ức chế.
Nhưng khi MET bị khuếch đại, tế bào ung thư mở ra một con đường mới:
MET → HER3 → PI3K → AKT → mTOR
Đường tín hiệu này giúp tế bào tiếp tục sống và phát triển dù EGFR vẫn đang bị osimertinib khóa.
Nói một cách dễ hiểu:
● Osimertinib đã chặn cửa chính là EGFR.
● Ung thư mở thêm cửa phụ mang tên MET.
● Nếu chỉ tiếp tục osimertinib, cửa phụ vẫn hoạt động.
● Nếu chỉ dùng thuốc MET, một số tế bào còn phụ thuộc EGFR có thể phát triển trở lại.
Vì vậy, trong những trường hợp được chọn lọc, chiến lược hợp lý là:
Tiếp tục khóa EGFR bằng osimertinib và đồng thời khóa đường vòng MET bằng thuốc ức chế MET.
- VÌ SAO MET AMPLIFICATION XUẤT HIỆN SAU OSIMERTINIB?
Ung thư không phải một khối tế bào hoàn toàn giống nhau.
Trong cùng một người bệnh có thể tồn tại nhiều nhóm tế bào:
● Nhóm phụ thuộc hoàn toàn vào EGFR.
● Nhóm có sẵn số lượng bản sao MET cao hơn.
● Nhóm mang thêm những biến đổi khác như C797S, KRAS, BRAF hoặc PIK3CA.
● Nhóm có khả năng thay đổi mô học.
Khi sử dụng osimertinib, những tế bào phụ thuộc EGFR bị ức chế mạnh. Trong khi đó, nhóm tế bào có khả năng kích hoạt MET tiếp tục sống sót, tăng số lượng và dần trở thành quần thể chiếm ưu thế.
Đây là quá trình chọn lọc và tiến hóa của tế bào ung thư dưới áp lực điều trị.
Sự xuất hiện MET amplification không có nghĩa bác sĩ đã chọn sai thuốc hoặc người bệnh dùng thuốc không đúng. Đây là một trong những quy luật sinh học có thể xảy ra khi ung thư được kiểm soát trong thời gian dài.
** KHI BỆNH TIẾN TRIỂN, CẦN LÀM XÉT NGHIỆM GÌ?
Một kết quả chỉ ghi “MET dương tính” chưa đủ để quyết định điều trị.
Bác sĩ cần xác định:
● Có thực sự là MET amplification hay không?
● Mức khuếch đại cao hay thấp?
● MET tăng do khuếch đại khu trú hay do tăng toàn bộ nhiễm sắc thể?
● Đột biến EGFR ban đầu còn tồn tại không?
● Có đồng thời C797S, KRAS, BRAF hoặc HER2 không?
● Khối u có chuyển dạng thành ung thư phổi tế bào nhỏ không?
Xét nghiệm ctDNA trong máu
Xét nghiệm DNA khối u lưu hành trong máu, hay còn gọi là sinh thiết lỏng, có thể giúp phát hiện:
● Đột biến EGFR ban đầu.
● Một số cơ chế kháng thuốc mới.
● Khuếch đại MET khi tín hiệu đủ mạnh.
● C797S, KRAS, BRAF, PIK3CA hoặc gen dung hợp.
Ưu điểm là ít xâm lấn và có thể thực hiện nhanh.
Tuy nhiên, xét nghiệm máu có thể bỏ sót MET amplification, đặc biệt khi:
● Khối lượng khối u thấp.
● Bệnh chỉ tiến triển trong lồng ngực.
● Chỉ có tổn thương não hoặc màng não.
● Khối u giải phóng ít DNA vào máu.
⇒ Vì vậy, ctDNA âm tính không loại trừ hoàn toàn MET amplification.
- Sinh thiết lại mô khối u
Sinh thiết mô giúp:
● Xác định lại loại tế bào ung thư.
● Phát hiện chuyển dạng tế bào nhỏ.
● Làm xét nghiệm NGS sâu hơn.
● Đánh giá MET bằng FISH.
● Phân biệt khuếch đại MET với đa bội nhiễm sắc thể.
● Tìm các cơ chế kháng thuốc cùng tồn tại.
Trong nhiều trường hợp, xét nghiệm máu và sinh thiết mô nên được sử dụng bổ sung cho nhau.
** MET KHUẾCH ĐẠI MỨC CAO CÓ Ý NGHĨA GÌ?
Không phải cứ tăng vài bản sao MET là khối u chắc chắn phụ thuộc vào MET.
Khi MET amplification ở mức cao, tế bào ung thư có xu hướng sử dụng MET như một “động cơ” chính để phát triển. Nhóm này thường có cơ sở sinh học tốt hơn để dùng thuốc ức chế MET.
Trong một số hệ thống xét nghiệm NGS, số bản sao MET từ khoảng 10 trở lên có thể gợi ý khuếch đại mức cao. Tuy nhiên, cách xác định còn phụ thuộc vào:
● Nền tảng xét nghiệm.
● Tỷ lệ tế bào ung thư trong mẫu.
● Độ tinh sạch của mô.
● Mức độ đa bội nhiễm sắc thể.
● Phương pháp phân tích của từng phòng xét nghiệm.
Do đó, người bệnh không nên tự diễn giải kết quả chỉ dựa vào một con số. Bác sĩ cần đọc toàn bộ báo cáo và có thể yêu cầu xác nhận bằng FISH hoặc phương pháp khác.
HƯỚNG ĐIỀU TRỊ KHI MET GÂY KHÁNG OSIMERTINIB
1. Tiến triển tại một vài vị trí
* Nếu chỉ có:
● Một nốt phổi lớn lên.
● Một hạch tiến triển.
● Một hoặc vài ổ di căn não.
● Một vài ổ xương mới.
● Trong khi phần lớn bệnh vẫn ổn định.
Đây có thể là tiến triển khu trú.
Bác sĩ có thể cân nhắc:
● Xạ trị định vị.
● Xạ phẫu tổn thương não.
● Phẫu thuật hoặc đốt u trong trường hợp chọn lọc.
● Tiếp tục osimertinib để kiểm soát phần bệnh còn nhạy thuốc.
Không phải cứ phát hiện MET amplification là phải ngừng osimertinib ngay.
2. Osimertinib kết hợp thuốc ức chế MET
Khi bệnh tiến triển nhiều vị trí và xét nghiệm xác nhận MET amplification mức cao, bác sĩ có thể cân nhắc phối hợp osimertinib với thuốc ức chế MET.
Những thuốc đang được nghiên cứu hoặc sử dụng trong các bối cảnh phù hợp gồm:
● Savolitinib.
● Tepotinib.
● Capmatinib.
● Một số trường hợp có thể cân nhắc crizotinib.
Mục tiêu của phối hợp là:
● Osimertinib tiếp tục khóa các tế bào phụ thuộc EGFR.
● Thuốc MET khóa nhóm tế bào đã mở đường vòng MET.
Hiệu quả thường có triển vọng hơn khi:
- MET amplification ở mức cao.
- Đột biến EGFR ban đầu vẫn còn.
- Không có cơ chế kháng mạnh khác cùng tồn tại.
- Khối u chưa chuyển dạng mô học.
Tuy nhiên, khả năng tiếp cận và tình trạng phê duyệt của từng phối hợp khác nhau giữa các quốc gia.
3. Amivantamab kết hợp hóa trị
Amivantamab là kháng thể tác động đồng thời vào EGFR và MET.
Trong bệnh ung thư phổi có EGFR exon 19 deletion hoặc L858R tiến triển sau osimertinib, bác sĩ có thể cân nhắc:
Amivantamab + carboplatin + pemetrexed.
Đây là lựa chọn điều trị sau osimertinib nói chung và không yêu cầu mọi người bệnh đều phải có MET amplification.
- Phương án này có thể phù hợp khi:
● MET amplification chưa được xác nhận chắc chắn.
● Khối u có nhiều cơ chế kháng thuốc cùng lúc.
● Bệnh tiến triển nhanh hoặc lan tỏa.
● Không thể tiếp cận phối hợp osimertinib với MET-TKI.
● Bác sĩ đánh giá cần một chiến lược kiểm soát toàn thân rộng hơn.
4. Hóa trị chứa platinum và pemetrexed
Hóa trị vẫn là một lựa chọn quan trọng sau khi osimertinib mất hiệu quả.
Đối với ung thư biểu mô tuyến, phác đồ thường có thể gồm:
● Carboplatin hoặc cisplatin.
● Kết hợp pemetrexed.
● Sau đó duy trì pemetrexed nếu phù hợp.
Hóa trị tác động lên nhiều nhóm tế bào ung thư, không phụ thuộc hoàn toàn vào EGFR hoặc MET.
Chuyển sang hóa trị không có nghĩa người bệnh đã “hết thuốc”. Nhiều người bệnh vẫn có thể đạt đáp ứng, giảm triệu chứng và kiểm soát bệnh trong một khoảng thời gian đáng kể.
5. Thử nghiệm lâm sàng
Các thử nghiệm đang nghiên cứu:
● Phối hợp EGFR-TKI với MET-TKI.
● Kháng thể hai đặc hiệu EGFR–MET.
● Thuốc kháng thể gắn hóa chất.
● Các thuốc tác động đồng thời nhiều cơ chế kháng.
● Chiến lược mới kiểm soát di căn não.
Thử nghiệm lâm sàng đặc biệt có giá trị khi người bệnh có MET amplification mức cao hoặc đồng thời nhiều biến đổi gen phức tạp.
** TÁC DỤNG PHỤ KHI PHỐI HỢP THUỐC EGFR VÀ MET
Phối hợp thuốc có thể gây:
● Phù chân hoặc phù mặt.
● Tăng cân do giữ nước.
● Giảm albumin máu.
● Buồn nôn, chán ăn.
● Tiêu chảy.
● Mệt mỏi.
● Tăng men gan.
● Tăng creatinin.
● Phát ban da.
● Viêm quanh móng.
● Hiếm gặp nhưng nghiêm trọng: viêm phổi mô kẽ.
Nếu người bệnh xuất hiện ho tăng, khó thở, sốt, giảm oxy hoặc phù chân nhanh, cần liên hệ với bác sĩ sớm.
Không tự dùng thuốc lợi tiểu, tự giảm liều hay tự ngừng thuốc khi chưa được đánh giá.
♥♥ THÔNG ĐIỆP QUAN TRỌNG DÀNH CHO NGƯỜI BỆNH
MET amplification là một cơ chế kháng osimertinib quan trọng, nhưng cũng là một trong những cơ chế có khả năng tiếp tục điều trị nhắm đích.
Tuy nhiên, chìa khóa không chỉ là nhìn thấy chữ “MET” trên kết quả xét nghiệm.
Bác sĩ cần xác định:
1. Đây là MET amplification, MET exon 14 skipping hay chỉ tăng biểu hiện protein?
2. Mức khuếch đại cao hay thấp?
3. Bệnh tiến triển khu trú hay lan tỏa?
4. Đột biến EGFR ban đầu còn tồn tại không?
5. Có C797S, KRAS, BRAF hoặc cơ chế khác đi kèm không?
6. Khối u có chuyển dạng mô học không?
Kháng osimertinib không đồng nghĩa với hết cơ hội điều trị.
Trong một số trường hợp, người bệnh có thể tiếp tục osimertinib kết hợp điều trị tại chỗ. Khi MET amplification mức cao, phối hợp osimertinib với thuốc ức chế MET có thể là hướng điều trị hợp lý. Ngoài ra, amivantamab kết hợp hóa trị, hóa trị platinum–pemetrexed và thử nghiệm lâm sàng vẫn là những lựa chọn quan trọng.
∇∇ Người bệnh không tự ngừng osimertinib hoặc tự mua thêm capmatinib, tepotinib, savolitinib hay bất kỳ thuốc đích nào. Phối hợp thuốc không đúng có thể gây độc tính nghiêm trọng và bỏ lỡ cơ hội điều trị phù hợp hơn.
♥♥ THÔNG TIN TƯ VẤN
- ThS – BS Trần Khôi – Chữa ung thư phổi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội
♣ Zalo: 0983 812 084
♣ Hotline: 0913 058 294
♦ Facebook:https://www.facebook.com/BsTranKhoiBVPhoi
