Đột biến C797S kháng osimertinib: Người bệnh còn những hướng điều trị nào?

Osimertinib là một trong những thuốc điều trị nhắm đích quan trọng dành cho người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR. Thuốc có thể giúp khối u thu nhỏ, kiểm soát bệnh kéo dài và đặc biệt có khả năng tác động tốt lên các tổn thương di căn não.

Tuy nhiên, giống như nhiều phương pháp điều trị ung thư khác, osimertinib có thể mất dần hiệu quả sau một thời gian sử dụng. Một trong những nguyên nhân được nhắc đến nhiều là đột biến EGFR C797S.

Khi nhận được kết quả xét nghiệm ghi “C797S dương tính”, người bệnh và gia đình thường lo lắng: Osimertinib đã hết tác dụng hoàn toàn hay chưa? Có thể tiếp tục dùng thuốc đích không? Bây giờ có bắt buộc phải hóa trị?

Thực tế, đột biến C797S gây kháng osimertinib nhưng không đồng nghĩa người bệnh đã hết cơ hội điều trị. Hướng xử trí phụ thuộc vào vị trí bệnh tiến triển, các đột biến đi kèm, tình trạng T790M và đặc điểm sức khỏe của từng người.

Đột biến EGFR C797S là gì?

EGFR là một protein nằm trên bề mặt tế bào, có nhiệm vụ truyền tín hiệu giúp tế bào phát triển và phân chia. Khi gen EGFR bị đột biến, protein này có thể liên tục phát tín hiệu tăng trưởng, khiến tế bào ung thư sinh sôi không kiểm soát.

Osimertinib là thuốc đích EGFR thế hệ thứ ba. Thuốc đi vào tế bào ung thư và gắn vào vị trí cysteine số 797 trên protein EGFR. Sự gắn kết này giúp khóa hoạt động của EGFR và ngăn tín hiệu tăng trưởng truyền xuống bên trong tế bào.

Đột biến C797S xảy ra khi axit amin cysteine tại vị trí 797 được thay bằng serine. Sự thay đổi tưởng như rất nhỏ này lại làm mất vị trí bám quan trọng của osimertinib. Thuốc không còn tạo được liên kết bền vững với EGFR, khiến tín hiệu tăng trưởng của tế bào ung thư có thể hoạt động trở lại.

Có thể hình dung osimertinib là một chiếc chìa khóa được thiết kế để gắn chính xác vào ổ khóa C797. Khi tế bào ung thư thay đổi cấu trúc của ổ khóa thành C797S, chiếc chìa khóa cũ không còn khóa được EGFR như trước.

C797S là một đột biến điểm nằm trong exon 20 của EGFR. Tuy nhiên, C797S không phải đột biến chèn đoạn exon 20, hay còn gọi là EGFR exon 20 insertion. Đây là hai loại biến đổi khác nhau và không sử dụng chung một chiến lược điều trị.

Vì sao C797S xuất hiện sau một thời gian điều trị?

Ung thư không phải là một khối tế bào hoàn toàn đồng nhất. Trong cùng một khối u có thể tồn tại nhiều nhóm tế bào mang những đặc điểm di truyền khác nhau.

Khi người bệnh bắt đầu uống osimertinib, phần lớn tế bào nhạy với thuốc sẽ bị tiêu diệt hoặc ngừng phát triển. Tuy nhiên, một số tế bào có khả năng thích nghi hoặc mang sẵn những biến đổi kháng thuốc có thể tiếp tục tồn tại.

Dưới áp lực điều trị kéo dài, các tế bào mang C797S dần có lợi thế sinh tồn. Chúng tiếp tục nhân lên và cuối cùng trở thành quần thể chiếm ưu thế, khiến khối u phát triển trở lại.

Quá trình này được gọi là kháng thuốc mắc phải. Sự xuất hiện C797S không có nghĩa người bệnh đã sử dụng thuốc sai hoặc bác sĩ lựa chọn điều trị không phù hợp. Đây là kết quả của quá trình tiến hóa và chọn lọc tự nhiên của tế bào ung thư.

Trong các phân tích mẫu DNA khối u lưu hành trong máu, C797S được phát hiện ở khoảng 6% trường hợp tiến triển sau osimertinib bước một và khoảng 14% trong bối cảnh osimertinib được sử dụng sau khi khối u đã có T790M. Các tỷ lệ này chỉ phản ánh những mẫu xét nghiệm đủ điều kiện phân tích, không phải tỷ lệ tuyệt đối cho mọi người bệnh.

Phát hiện C797S có cần ngừng osimertinib ngay không?

Không phải tất cả trường hợp bệnh tiến triển đều phải ngừng osimertinib ngay lập tức.

Quyết định điều trị phụ thuộc trước hết vào việc bệnh đang tiến triển khu trú hay tiến triển lan rộng.

Khi chỉ có một vài vị trí tiến triển

Một số người bệnh chỉ xuất hiện một nốt phổi lớn lên, một hạch tiến triển, một ổ xương mới hoặc một đến vài tổn thương di căn não. Trong khi đó, phần lớn các vị trí ung thư còn lại vẫn được osimertinib kiểm soát.

Tình trạng này được gọi là tiến triển giới hạn hoặc oligoprogression.

Bác sĩ có thể cân nhắc điều trị trực tiếp vào các ổ tiến triển bằng xạ trị định vị, xạ phẫu, phẫu thuật hoặc kỹ thuật can thiệp tại chỗ. Sau đó, người bệnh có thể tiếp tục osimertinib để duy trì kiểm soát những tế bào ung thư vẫn còn nhạy thuốc.

Chiến lược này đặc biệt có ý nghĩa khi osimertinib vẫn đang kiểm soát tốt phần lớn gánh nặng bệnh hoặc các tổn thương trong hệ thần kinh trung ương.

Khi nhiều cơ quan cùng tiến triển

Nếu khối u phát triển tại nhiều vị trí, xuất hiện hàng loạt tổn thương mới hoặc triệu chứng tăng nhanh, osimertinib đơn thuần thường không còn đủ hiệu quả.

Trong tình huống này, bác sĩ cần đánh giá lại toàn diện, tìm cơ chế kháng thuốc và lựa chọn một phương pháp điều trị toàn thân mới.

Người bệnh không nên tự dừng osimertinib khi chưa có chỉ định. Việc ngừng thuốc đột ngột trong một số trường hợp có thể khiến các quần thể tế bào vẫn còn phụ thuộc EGFR phát triển nhanh trở lại.

Cần làm xét nghiệm gì khi bệnh tiến triển?

Một kết quả chỉ ghi “EGFR C797S dương tính” chưa đủ để quyết định sử dụng thuốc nào tiếp theo.

Bác sĩ cần xác định C797S xuất hiện đơn độc hay đi kèm với những cơ chế kháng thuốc khác như khuếch đại MET, HER2, đột biến BRAF, KRAS, PIK3CA, gen dung hợp ALK hoặc RET. Người bệnh cũng cần được đánh giá nguy cơ khối u chuyển dạng thành ung thư phổi tế bào nhỏ.

Hai phương pháp thường được cân nhắc là xét nghiệm ctDNA trong máu và sinh thiết lại mô.

Xét nghiệm ctDNA bằng máu

Xét nghiệm ctDNA, đôi khi được gọi là sinh thiết lỏng, giúp tìm DNA do tế bào ung thư giải phóng vào máu. Phương pháp này ít xâm lấn và có thể khảo sát nhiều gen trong cùng một lần xét nghiệm.

Tuy nhiên, xét nghiệm máu có thể âm tính giả khi khối lượng khối u thấp, bệnh chỉ tiến triển trong não hoặc khối u giải phóng ít DNA vào tuần hoàn.

Kết quả máu âm tính vì vậy không khẳng định chắc chắn rằng khối u không có C797S hoặc cơ chế kháng thuốc khác.

Sinh thiết lại mô khối u

Sinh thiết mô giúp xác định ung thư hiện tại còn là ung thư biểu mô tuyến hay đã chuyển sang tế bào nhỏ hoặc tế bào vảy. Mẫu mô cũng có thể được sử dụng để làm xét nghiệm giải trình tự gen thế hệ mới, đánh giá khuếch đại gen và tìm các đường tín hiệu kháng thuốc.

Nếu xét nghiệm máu không phát hiện được cơ chế kháng nhưng hình ảnh cho thấy bệnh vẫn tiến triển, sinh thiết lại mô nên được cân nhắc khi vị trí tổn thương cho phép và thủ thuật bảo đảm an toàn.

Vai trò của T790M trong lựa chọn điều trị C797S

Ý nghĩa của C797S thay đổi đáng kể tùy theo khối u còn hay đã mất đột biến T790M.

C797S không đi kèm T790M

Khi osimertinib được dùng ngay từ bước một, C797S có thể xuất hiện mà không có T790M.

Các thuốc EGFR thế hệ đầu như gefitinib và erlotinib không cần tạo liên kết cộng hóa trị tại vị trí C797 giống osimertinib. Vì vậy, trong phòng thí nghiệm và một số báo cáo lâm sàng, tế bào có C797S nhưng không mang T790M có thể lấy lại một phần độ nhạy với thuốc thế hệ đầu.

Tuy nhiên, đây chưa phải chiến lược tiêu chuẩn cho mọi người bệnh. Đáp ứng có thể không kéo dài và khối u có thể tiếp tục xuất hiện T790M hoặc nhiều cơ chế kháng khác. Người bệnh không nên tự đổi từ osimertinib sang gefitinib hay erlotinib chỉ dựa trên một kết quả C797S.

C797S đi kèm T790M

Khi osimertinib được sử dụng sau thuốc EGFR thế hệ trước, người bệnh có thể đồng thời mang đột biến hoạt hóa EGFR, T790M và C797S.

Lúc này, bác sĩ cần biết T790M và C797S nằm trên cùng một bản sao gen hay trên hai bản sao khác nhau. Hai trạng thái này được gọi là cis và trans.

C797S ở trạng thái cis và trans khác nhau như thế nào?

Ở trạng thái trans, T790M và C797S nằm trên hai bản sao EGFR khác nhau. Về mặt sinh học, osimertinib có thể tác động lên bản sao mang T790M, còn thuốc EGFR thế hệ đầu có thể tác động lên bản sao mang C797S nhưng không có T790M.

Do đó, phối hợp thuốc EGFR thế hệ đầu với osimertinib có cơ sở khoa học trong một số trường hợp trans. Tuy nhiên, bằng chứng hiện chủ yếu đến từ nghiên cứu tiền lâm sàng, báo cáo ca và các nhóm bệnh nhân nhỏ. Đây chưa phải phác đồ tiêu chuẩn áp dụng rộng rãi.

Ở trạng thái cis, T790M và C797S nằm trên cùng một bản sao EGFR. Thuốc thế hệ đầu khó vượt qua T790M, trong khi osimertinib lại không gắn được vì C797S. Vì vậy, phối hợp thuốc thế hệ đầu và thế hệ ba thường không thể kiểm soát hiệu quả bản sao EGFR mang đồng thời hai đột biến này.

Không phải mọi xét nghiệm đều xác định được cis hoặc trans. Khi kết quả cùng lúc có T790M và C797S, bác sĩ có thể cần trao đổi với phòng xét nghiệm về khả năng phân tích vị trí của hai đột biến trên từng alen.

Hướng điều trị sau khi kháng osimertinib do C797S

Hiện chưa có một loại thuốc duy nhất được xem là phương án tiêu chuẩn đặc hiệu cho tất cả trường hợp C797S. Hướng điều trị phải được cá thể hóa.

Điều trị tại chỗ và tiếp tục osimertinib

Phù hợp với một số trường hợp chỉ có vài ổ tiến triển, trong khi phần lớn bệnh vẫn ổn định. Xạ trị định vị hoặc xạ phẫu có thể kiểm soát ổ kháng thuốc, còn osimertinib tiếp tục kiểm soát những quần thể tế bào còn nhạy.

Amivantamab kết hợp carboplatin và pemetrexed

Amivantamab là kháng thể tác động vào cả EGFR và MET. Khác với osimertinib, thuốc gắn vào phần nằm bên ngoài tế bào của các thụ thể này nên không hoàn toàn phụ thuộc vào vị trí C797.

Phối hợp amivantamab với carboplatin và pemetrexed đã trở thành một lựa chọn điều trị cho người bệnh ung thư phổi có EGFR exon 19 deletion hoặc L858R tiến triển sau EGFR-TKI, bao gồm những người đã điều trị osimertinib.

Đây là chiến lược sau osimertinib nói chung, không phải thuốc chỉ dành riêng cho C797S. Khả năng sử dụng còn phụ thuộc thể trạng, bệnh đi kèm, nguy cơ độc tính và điều kiện tiếp cận thuốc.

Hóa trị chứa platinum và pemetrexed

Hóa trị vẫn có vai trò quan trọng vì cơ chế tác động không phụ thuộc vào điểm bám C797. Carboplatin hoặc cisplatin kết hợp pemetrexed có thể được cân nhắc đối với ung thư biểu mô tuyến tiến triển sau osimertinib.

Việc chuyển sang hóa trị không có nghĩa điều trị đã thất bại. Nhiều người bệnh vẫn có thể đạt đáp ứng, kiểm soát triệu chứng và kéo dài thời gian ổn định bệnh.

Điều trị nhắm vào cơ chế kháng đi kèm

Nếu xét nghiệm phát hiện MET amplification, HER2, BRAF, KRAS hoặc một gen dung hợp mới, bác sĩ có thể cân nhắc chiến lược nhắm vào đường tín hiệu tương ứng.

Tuy nhiên, chỉ tìm thấy một biến đổi có thuốc điều trị không có nghĩa người bệnh chắc chắn phù hợp với thuốc đó. Cần đánh giá xem biến đổi mới có thực sự là động lực chính của bệnh tiến triển hay chỉ tồn tại trong một nhóm tế bào nhỏ.

Thuốc EGFR thế hệ thứ tư

Các thuốc EGFR thế hệ thứ tư đang được phát triển nhằm khắc phục C797S, kể cả những trường hợp có đồng thời T790M. Một số thuốc được thiết kế để gắn vào vị trí khác của EGFR, không phụ thuộc hoàn toàn vào cysteine 797.

Một số nghiên cứu cũng đánh giá các chất làm thoái giáng protein EGFR hoặc những thuốc có khả năng kiểm soát tổn thương não tốt hơn.

Phần lớn các thuốc này vẫn đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. Người bệnh có C797S có thể trao đổi với bác sĩ về khả năng tham gia nghiên cứu phù hợp, nhưng không nên xem thuốc thử nghiệm là phương pháp chắc chắn hiệu quả.

C797S có phải nguyên nhân duy nhất khiến bệnh tiến triển?

Không nhất thiết.

Một người bệnh có thể đồng thời có C797S và khuếch đại MET, đột biến HER2, BRAF, KRAS hoặc chuyển dạng ung thư phổi tế bào nhỏ. Các nhóm tế bào kháng thuốc khác nhau có thể tồn tại trong cùng một cơ thể.

Nếu chỉ tập trung điều trị C797S mà bỏ qua một đường tín hiệu đang hoạt động mạnh hơn, hiệu quả điều trị có thể không đạt như mong đợi.

Vì vậy, mục tiêu của xét nghiệm lại không chỉ là tìm tên một đột biến mới. Bác sĩ cần xây dựng một bản đồ tổng thể để xác định cơ chế nào đang thực sự thúc đẩy bệnh tiến triển.

Người bệnh cần ghi nhớ điều gì?

Khi phát hiện đột biến C797S kháng osimertinib, người bệnh nên trao đổi với bác sĩ về bốn vấn đề chính:

1. Bệnh đang tiến triển tại một vài vị trí hay trên toàn cơ thể?

2. Có cần xét nghiệm ctDNA hoặc sinh thiết lại mô không?

3. Khối u còn đột biến T790M hay có cơ chế kháng thuốc khác không?

4. Người bệnh phù hợp với điều trị tại chỗ, hóa trị, amivantamab hay thử nghiệm thuốc mới?

Người bệnh không nên tự ngừng osimertinib, tự đổi sang thuốc EGFR thế hệ đầu hoặc phối hợp nhiều thuốc đích. Những lựa chọn này có thể không phù hợp với cấu trúc đột biến thực tế và có nguy cơ gây độc tính nghiêm trọng.

Kết luận

Đột biến EGFR C797S là một cơ chế khiến osimertinib không còn gắn hiệu quả vào EGFR, từ đó làm tế bào ung thư tiếp tục phát triển. Tuy nhiên, phát hiện C797S không đồng nghĩa người bệnh đã hết lựa chọn điều trị.

Một số trường hợp tiến triển khu trú có thể được điều trị tại chỗ và tiếp tục osimertinib. Khi bệnh tiến triển lan rộng, bác sĩ có thể cân nhắc hóa trị, amivantamab kết hợp hóa trị, điều trị theo cơ chế kháng đi kèm hoặc thử nghiệm thuốc EGFR thế hệ thứ tư.

Điều quan trọng nhất là xét nghiệm đúng, hiểu đúng kết quả và lựa chọn điều trị dựa trên toàn bộ tình trạng bệnh, thay vì chỉ nhìn vào tên C797S.

Thông tin tư vấn

ThS – BS Trần Khôi – Chữa ung thư phổi
Bệnh viện Phổi Hà Nội
Zalo: 0983 812 084
Hotline: 0913 058 294
Facebook: Bác sĩ Trần Khôi – Ung thư Phổi
YouTube: ThS BS Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi
Website: bstrankhoi.vn

Nội dung cung cấp kiến thức tham khảo cho bệnh nhân và cộng đồng, không thay thế việc thăm khám, hội chẩn và chỉ định điều trị trực tiếp của bác sĩ.