Vai trò của đột biến EGFR và điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn II: Phân tích từ Hướng dẫn NCCN 2025

I. Giới thiệu

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm khoảng 85% các trường hợp ung thư phổi. Giai đoạn II là giai đoạn trung gian, trong đó khối u đã xâm lấn hạch khu vực hoặc có kích thước lớn hơn, nhưng chưa di căn xa. Sự phát hiện các đột biến gen đặc hiệu, đặc biệt là EGFR, đã thay đổi hoàn toàn chiến lược điều trị cho nhóm bệnh nhân này.

II. Tổng quan về đột biến EGFR

Đột biến EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) là một trong những dấu ấn sinh học tiên lượng và tiên đoán điều trị quan trọng nhất trong NSCLC. Hai dạng đột biến phổ biến và có ý nghĩa lâm sàng nhất là:

• Exon 19 deletion

• Exon 21 L858R substitution

Các đột biến này làm tăng hoạt tính kinase của EGFR, dẫn đến tăng sinh tế bào và kháng apoptosis. Theo NCCN 2025, những bệnh nhân có đột biến EGFR thuộc nhóm nhạy cảm (sensitizing mutations) nên được chỉ định điều trị bằng thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase (TKI).

III. Tầm quan trọng của xét nghiệm EGFR ở giai đoạn II

1. Thời điểm xét nghiệm

Hướng dẫn NCCN 2025 khuyến cáo xét nghiệm EGFR phải được thực hiện sớm, đặc biệt đối với bệnh nhân giai đoạn IB–IIIA và cả giai đoạn IIIB (T3, N2), kể cả sau phẫu thuật hoàn toàn (resected tumors)​nscl.

2. Loại mẫu sử dụng

Xét nghiệm EGFR có thể thực hiện trên mẫu sinh thiết ban đầu hoặc mẫu mô sau phẫu thuật. Trường hợp không đủ mô, xét nghiệm plasma (liquid biopsy) cũng có thể xem xét.

3. Chỉ định điều trị đích sau phẫu thuật

Bệnh nhân giai đoạn II có đột biến EGFR exon 19 deletion hoặc exon 21 L858R và đã được cắt bỏ triệt căn (R0), có thể được chỉ định điều trị Osimertinib như là liệu pháp bổ trợ (adjuvant therapy) nếu họ đã điều trị hóa chất trước đó hoặc không đủ điều kiện hóa trị​nscl.

IV. Lược đồ điều trị NSCLC giai đoạn II có đột biến EGFR

1. Giai đoạn II không xâm lấn hạch (T2b, N0 – Stage IIA)

• Phẫu thuật triệt căn

• Hóa trị bổ trợ nếu có yếu tố nguy cơ cao

• Xét nghiệm EGFR

  • Nếu (+): Osimertinib (nếu bệnh nhân đã dùng hóa trị trước đó hoặc không thể dùng platinum-based chemotherapy)

2. Giai đoạn II có xâm lấn hạch (T1abc–T2a, N1; T3, N0; T2b, N1 – Stage IIB)

• Phẫu thuật triệt căn (nếu có thể)

• Hóa trị bổ trợ bắt buộc (category 1)

• Xét nghiệm EGFR

  • Nếu (+): Osimertinib bổ trợ sau hóa trị

3. Trường hợp không phẫu thuật được

• Xạ trị triệt căn (RT hoặc SABR)

• Nếu cần hóa trị hoặc xạ – xem xét yếu tố EGFR trước khi quyết định kết hợp miễn dịch

V. Osimertinib – tiêu chuẩn vàng trong điều trị bổ trợ

Phân tích chuyên sâu kết quả nghiên cứu ADAURA

Tổng quan

Nghiên cứu ADAURA là thử nghiệm lâm sàng pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, nhằm đánh giá hiệu quả của Osimertinib – một EGFR-TKI thế hệ thứ ba – trong điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn IB–IIIA có đột biến EGFR nhạy cảm (exon 19 deletion hoặc L858R).

Điểm chính của nghiên cứu là đánh giá thời gian sống không bệnh (disease-free survival – DFS), với phân tích chính tập trung vào nhóm giai đoạn II–IIIA.

Kết quả chính: Hiệu quả vượt trội về DFS

a. Tăng đáng kể thời gian sống không bệnh (DFS)

• Ở nhóm bệnh nhân giai đoạn II–IIIA:
  ▪️ Osimertinib kéo dài DFS đáng kể so với nhóm dùng giả dược:
  ▪️ Tỷ lệ DFS sau 2 năm:
  ???? Osimertinib: 90%
  ???? Placebo: 44%
  ▪️ Hazard Ratio (HR): 0.17
  → Nghĩa là giảm 83% nguy cơ tái phát hoặc tử vong trong nhóm sử dụng Osimertinib.

• Toàn bộ quần thể (IB–IIIA):
  ▪️ HR: 0.20 – giảm 80% nguy cơ tái phát/tử vong
  ▪️ Hiệu quả nhất quán trong tất cả các phân nhóm, kể cả giai đoạn II.

b. Thời gian sống không bệnh tại hệ thần kinh trung ương (CNS DFS)

• Một lợi thế vượt trội của Osimertinib là giảm rõ rệt nguy cơ tái phát tại não, vốn là vị trí di căn hay gặp sau mổ: ▪️ HR cho tái phát tại CNS: 0.18
  ▪️ Trong 24 tháng:
  ???? 98% bệnh nhân dùng Osimertinib không bị tái phát tại não
  ???? So với 85% ở nhóm giả dược

c. Tính nhất quán giữa các nhóm phụ

• Lợi ích DFS được ghi nhận dù bệnh nhân có dùng hóa trị bổ trợ hay không: ▪️ Với hóa trị trước đó: HR = 0.16
  ▪️ Không hóa trị: HR = 0.23

• Hiệu quả duy trì ở cả bệnh nhân có phẫu thuật triệt căn R0, không phụ thuộc loại phẫu thuật (lobectomy hay pneumonectomy).

Osimertinib bổ trợ sau mổ giảm đáng kể nguy cơ tái phát, tử vong

Diễn giải lâm sàng

Với Hazard Ratio chỉ còn 0.17, nghiên cứu ADAURA thể hiện hiệu quả chưa từng có tiền lệ của một liệu pháp bổ trợ trong NSCLC. Đặc biệt, khả năng giảm tái phát não mở ra một hướng tiếp cận mang tính bảo vệ hệ thần kinh trung ương – một yếu tố sống còn ở bệnh nhân ung thư phổi có nguy cơ cao.

Kết quả ADAURA là cơ sở để NCCN 2025 khuyến cáo Osimertinib như lựa chọn hàng đầu trong điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cho bệnh nhân giai đoạn II–IIIA có EGFR (+). Osimertinib hiện là lựa chọn category 1 trong NCCN 2025 cho bệnh nhân EGFR(+) sau phẫu thuật triệt căn và đã điều trị hóa trị hoặc không thể dùng hóa trị.

VI. Miễn dịch liệu pháp và EGFR – tránh kết hợp

NCCN 2025 khuyến cáo không sử dụng các thuốc ức chế PD-1/PD-L1 (như pembrolizumab, nivolumab, durvalumab) ở bệnh nhân có đột biến EGFR exon 19 hoặc L858R vì lợi ích rất hạn chế, thậm chí có thể tăng nguy cơ độc tính phổi khi dùng sau EGFR-TKI​nscl.

VII. Vai trò của các đột biến EGFR không điển hình

Ngoài exon 19 và 21, một số đột biến khác như:

• S768I

• L861Q

• G719X

cũng có thể đáp ứng với afatinib hoặc osimertinib, tuy nhiên lợi ích còn hạn chế và không phải là lựa chọn ưu tiên theo NCCN 2025​nscl.

VIII. Khuyến nghị thực hành lâm sàng

1. Xét nghiệm EGFR bắt buộc trong giai đoạn II NSCLC, ngay cả sau phẫu thuật.

2. Không trì hoãn điều trị chờ kết quả nếu bệnh nhân có nguy cơ tiến triển nhanh, tuy nhiên cần tối ưu hóa kế hoạch hóa trị và EGFR-TKI.

3. Theo dõi tái phát bằng chụp CT định kỳ 6 tháng trong 2 năm đầu, sau đó hàng năm. PET-CT không nên dùng thường quy trừ khi nghi ngờ tái phát​nscl.

4. Tư vấn ngưng hút thuốc là bắt buộc vì giảm nguy cơ tái phát thứ phát và tăng hiệu quả điều trị đích.

IX. Kết luận

Đột biến EGFR đóng vai trò then chốt trong định hướng điều trị ung thư phổi giai đoạn II, không chỉ giúp xác định liệu pháp nhắm trúng đích sau phẫu thuật mà còn giúp tránh các điều trị không cần thiết như miễn dịch liệu pháp. Việc tuân thủ nghiêm ngặt chiến lược điều trị cá nhân hóa theo hướng dẫn NCCN 2025 sẽ góp phần tối ưu hóa tiên lượng và nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân.

Cần tư vấn chuyên sâu về phác đồ điều trị giai đoạn II?
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi