CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH UNG THƯ PHỔI (tháng 9/2023)

2. Thuốc miễn dịch CTLA4, TIGIT và các điểm miễn dịch khác

     Kháng nguyên tế bào T gây độc tế bào 4 CTLA4 là một điểm miễn dịch khác về mặt cơ học với PDL1, nó cản trở liên kết B7-CD28 và ngăn tế bào T xâm nhập vào hạch bạch huyết, CTLA4 còn bộc lộ cao bởi tế bào T điều hòa, do đó chặn CTLA4 có thể tăng cường tế bào T gây độc và điều hòa T điều hòa.

     Nghiên cứu CheckMate-227, MYSTIC, NEPTUNE đánh giá sự kết hợp thuốc miễn dịch PDL1/CTLA4 so với hóa trị đơn thuần ở giai đoạn tiến triển di căn, không có đột biến EGFR. Trong CheckMate-227, OS vượt trội nhờ nivolumab+ipilimumab bất kể mức PDL1. Ngược lại 2 nghiên cứu MYSTIC, NEPTUNE không đạt được hiệu quả OS.

     Các nghiên cứu CheckMate-9LA và POSEIDON đều cho thấy kết hợp 4 thuốc PDL1, CTLA4, hóa trị bộ đôi đều vượt trội hóa trị về PFS và OS; tỉ lệ các độc tính liên quan miễn dịch và ngừng điều trị miễn dịch cao hơn so với đơn trị miễn dịch PDL1.

     Chưa có nhiều bằng chứng giá trị về hiệu quả miễn dịch kép so với đơn trị. Nghiên cứu KEYNOTE-598 với PDL1≥50%, giai đoạn tiến triển so sánh pembrolizumab so với pembrolizumab+ipilimumab. Không thấy cải thiện về PFS hoặc OS mà độc tính tăng ở nhóm kết hợp. Nên không khuyến cáo kết hợp thuốc kháng PDL1+CTLA4 nếu PDL1≥50%.

     Ngoài PDL1, CTLA4 còn nhiều điểm kiểm soát miễn dịch được đánh giá điều trị. Thụ thể miễn dịch tế bào T có miền ITIM (TIGIT) là thụ thể đồng ức chế biểu hiện trên tế bào T. Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy phong tỏa kép TIGIT/PD1 tăng đáp ứng miễn dịch chống ung thư. Thử nghiệm CITYSCAPE giai đoạn 2 với bệnh nhân mới, PDL1≥1% so sánh atezolizumab+tiragolumab với atezolizumab đơn thuần. Nhóm kết hợp đạt đáp ứng cao hơn 37% vs 21%, chủ yếu ở nhóm PDL1≥50% đạt 69% vs 24%.

     Tuy nhiên nghiên cứu pha 3 SKYSCARPER-01 đánh giá tiragolumab+atezolizumab so với atezolizumab đơn thuần với PDL1 cao đã không đạt hiệu quả PFS. Ngoài TIGIT, các kháng thể chặn điểm miễn dịch ức chế khác như LAG3, TIM3, VISTA và kích hoạt thụ thể đồng kích thích như OX-40, ICOS, CD137, GITR hiện đang được thử nghiệm giai đoạn đầu trong đơn trị hoặc kết hợp kháng PDL1.

3. Kết hợp thuốc kháng sinh mạch VEGF

     Mạch máu bất thường là đặc điểm của khối u và các thuốc kháng sinh mạch giúp điều chỉnh vi môi trường u giảm ức chế miễn dịch và tăng cường thâm nhiễm khối u bởi tế bào miễn dịch.

     Tuy nhiên hiệu quả của thuốc kháng sinh mạch với thuốc miễn dịch PDL1 với u phổi còn nhiều điều chưa rõ. Nghiên cứu Impower150 cho thấy cải thiện PFS và OS khi kết hợp bevacizumab+atezolizumab so với hóa trị+bevacizumab nhưng chưa rõ ràng liệu bevacizumab có cải thiện giá trị ngoài thuốc miễn dịch hay không?

     Nghiên cứu LEAF-007 phân ngẫu nhiên bệnh nhân chưa điều trị, EGFR và ALK (-), PDL1≥1% tiến triển điều trị pembrolizumab đơn thuần và pembrolizumab+lenvatinib. Nghiên cứu này cho thấy OS không cải thiện khi kết hợp với 14,1 tháng so với 16,4 tháng pembrolizumab đơn thuần.

     Reckamp và cộng sự nghiên cứu pha 2 ở bệnh nhân đã điều trị miễn dịch và hóa trị, OS được cải thiện đáng kể với pembrolizumab+ramucirumab so với hóa trị tương ứng 14,5 tháng và 11,6 tháng. Điều này gợi ý rằng thuốc kháng sinh mạch sẽ làm khối u nhạy cảm trở lại với thuốc miễn dịch ở những nhóm bệnh nhân nhất định, và các nghiên cứu đang xác định dấu ấn nào sẽ giúp xác định điều này.

4. Vắc xin ung thư

     Bộc lộ kháng nguyên u thấp và giảm sự trình diện kháng nguyên là 2 lý do chính suy giảm hoạt hóa tế bào T và thất bại liệu pháp miễn dịch. Vắc xin ung thư hoạt động chủ yếu bởi sự tăng cường đáp ứng chống khối u qua kháng nguyên đặc hiệu tế bào T.

     Hầu hết vắc xin ung thư phổi sử dụng các kháng nguyên kết hợp u (TAAs) như kháng nguyên A3 kết hợp melanoma MEGA-A3, và mucin 1 MUC-1, kháng nguyên tự thân thường quá bộc lộ nhưng không phải luôn luôn ở mọi tế bào u. 2 thử nghiệm pha 3 MAGRIT, START đánh giá vắc xin MEGA-A3, MUC1 điều trị bổ trợ nhưng không có hiệu quả sống sót.

     Với kết quả thất vọng của vắc xin đơn kháng nguyên, các thử nghiệm hiện nay tập trung các vắc xin đa kháng nguyên và cá thể hóa kháng ngyên. Trong phần 1 của thử nghiệm ngẫu nhiên ATLANTE-1 pha 3, OSE-2101, vắc xin tân epitope hạn chế HLA-A2 nhắm vào 5 loại TAA (CEA, HER2, MAGE2, MAGE3, P53) biểu hiện trên ung thư phổi đã đạt được OS vượt trội so với điều trị bước 2 hóa trị ở bệnh nhân đã thất bại với hóa trị bước 1 và miễn dịch. Phần 2 của thử nghiệm đang tiến hành với OS là tiêu chí cuối.

     Vắc xin kháng nguyên cá thể được cấu tạo bởi giải trình tự toàn bộ exome và RNA khối u và xác định các tế bào kháng nguyên mới sinh miễn dịch cá thể hóa. Trong nghiên cứu pha 1B, tỉ lệ đáp ứng là 39% ở 18 bệnh nhân điều trị vắc xin NEP-PV-01 đồng thời với nivolumab. Nhiều nghiên cứu về vắc xin cá thể đang được tiến hành ở dạng đơn trị hoặc kết hợp thuốc miễn dịch.

5. Liệu pháp tế bào tự thân

     Với vai trò của tế bào T trong miễn dịch chống ung thư, liệu pháp tế bào tự thân ACT được phát triển chủ yếu với tế bào T, mặc dù các tế bào khác cũng có khả năng điều trị như tế bào NK, B, đại thực bào. Mục tiêu của ACT là tạo ra tế bào miễn dịch hoạt hóa, đặc hiệu khối u.

     Liệu pháp tế bào T tự thân gồm: liệu pháp thâm nhiễm lympho khối u TIL, liệu pháp tế bào T thiết kế bởi tế bào T TCR và liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric CAR-T. TIL là các tế bào T đa dòng phân lập từ mô u phổi, sau đó được nhân rộng ngoài cơ thể và truyền lại sau khi được hủy tế bào lympho của cơ thể.

     Trong thử nghiệm pha 1, liệu pháp TIL được sử dụng với nivolumab ở 20 bệnh nhân ung thư phổi tiến triển sau điều trị miễn dịch. Kết quả an toàn đã có, đáp ứng bệnh gặp ở 3/13 bệnh nhân với 2 bệnh nhân đáp ứng lâu dài.

     Với liệu pháp TCR và CAR-T, tế bào T tự thân được phân lập từ máu ngoại vi được nhận diện kháng nguyên u TCR và CAR-T. Mặc dù có hiệu quả tốt với bệnh ác tính hệ tạo huyết, hiệu quả của CAR-T với u đặc vẫn còn kém do khả năng thâm nhiễm u kém, vi môi trường u ức chế miễn dịch và độc tính off-target.

     Các tiếp cận mới để vượt qua sự đề kháng này, ví dụ: tế bào T được chỉnh sửa gen có thể tăng sự an toàn và hiệu quả, trong nghiên cứu pha 1, tế bào T đặc hiệu PD1 được chỉnh sửa sử dụng an toàn cho 12 bệnh nhân giai đoạn di căn mà không có độc tính nặng.

     Sự kết hợp giữa liệu pháp tế bào với các phương pháp miễn dịch khác như ức chế PDL1 hoặc cytokine có thể tăng hiệu quả điều trị miễn dịch đặc hiệu u.

6. Nhắm mục tiêu vi môi trường u (TME), cytokine và hệ vi sinh đường ruột

     Cytokine có vai trò quan trọng điều chỉnh chức năng tế bào miễn dịch nên được nghiên cứu để tăng hiệu quả diệt khối u của liệu pháp miễn dịch. Khái niệm này được ủng hộ bởi thực tế melanoma và ung thư thận đạt đáp ứng lâu dài với liệu pháp interleukin-2 (IL-2) liều cao.

     Một nghiên cứu pha 1 cho thấy sự kết hợp giữa NKTR-214 (tiền chất của IL-2 liên hợp với polyethylen glycol PEG) và nivolumab là an toàn và hiệu quả ở ung thư phổi chưa điều trị miễn dịch (3/5 bệnh nhân có đáp ứng RECIST).

     Một nghiên cứu khác kết hợp nivolumab và ALT-803 (phức hợp IL-15/IL-15Rα/IgG1 Fc đã được điều chỉnh ở bệnh nhân kháng thuốc PDL1, có 21 bệnh nhân tham gia và tỉ lệ đáp ứng là 29%.

     Canakinumab là một kháng thể đơn dòng kháng IL-1β được đánh giá trong nhiều nghiên cứu pha 2, 3 sau khi thấy tỉ lệ mắc và tử vong do ung thư phổi giảm đáng kể trong nghiên cứu CANTOS. Tuy nhiên nghiên cứu CANPOY-1 pha 3 đánh giá pembrolizumab+hóa trị có hoặc không canakinumab và nghiên cứu CANPOY-2 đánh giá docetaxel có hoặc không canakinumab đều không cải thiện PFS, OS. CANPOY-A, CANPOY-N là các nghiên cứu đánh giá tân bổ trợ và bổ trợ đang tiến hành.

     Hệ vi sinh đường ruột có thể là chất trung gian miễn dịch tiềm năng ảnh hưởng tới hiệu quả thuốc miễn dịch. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy hệ vi khuẩn đường ruột thuận lợi có thể dự đoán đáp ứng miễn dịch và điều chỉnh hệ vi sinh đường ruột có thể đảo ngược sự kháng thuốc miễn dịch. Chiến lược này đang được thử nghiệm với bệnh nhân thất bại ICI để tìm cách tái sử dụng thuốc miễn dịch

7. Hướng đi trong tương lai với liệu pháp miễn dịch

     Mặc dù có hiệu quả tốt nhưng sự kháng thuốc ICI và thiếu dấu ấn sinh học dự đoán hiệu quả vẫn là khó khăn lớn. Sự kháng ICI có thể do nhiều yếu tố và cách xác định còn đang thiếu. Các phương pháp miễn dịch nhắm vào các giai đoạn khác nhau của miễn dịch chống ung thư đã cho thấy kết quả khích lệ, nhưng cần nhiều hơn các nghiên cứu về dấu ấn dự báo đáp ứng hoặc kháng ICI.

https://bstrankhoi.vn/cap-nhat-thuoc-mien-dich-chua-ung-thu-phoi-thang-92023.html