CẬP NHẬT THUỐC MIỄN DỊCH CHỮA UNG THƯ PHỔI tháng 9/2023

TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH UNG THƯ PHỔI (Cập nhật tháng 9/2023)

1. GIAI ĐOẠN SỚM

    Trước đây hóa chất chỉ giúp tăng 5% lợi ích sống sót ở giai đoạn sớm.

a. Miễn dịch điều trị trước mổ.

     Khái niệm điều trị miễn dịch trước mổ bởi giả thuyết bản thân khối u là một nguồn kháng nguyên lớn để kích thích tế bào T đặc hiệu khối u. Hầu hết các nghiên cứu sẽ đánh giá đáp ứng mô bệnh học vì có liên quan chặt chẽ tới sự tái phát và sống sót.

     Các thử nghiệm sớm ban đầu với các kháng thể đơn dòng kháng PDL1 và PD1. Kết quả có sự đáp ứng mô bệnh học chủ yếu (MPR: còn lại <10% khối u ở mẫu u sau mổ) đạt 20-45% và đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học (pCR: không còn mô u và hạch trên mẫu mô sau mổ) đạt 7-10%.

     Kết quả nghiên cứu pha 2 kết hợp nivolumab+ipilimumab cho MPR và pCR cao hơn tương ứng 38% vs 22% và 29% vs 9% so với dùng nivolumab đơn trị.

     Nói chung, miễn dịch đơn thuần sẽ có tỉ lệ đáp ứng mô bệnh học thấp hơn kết hợp hóa miễn dịch. Trong thử nghiệm đơn nhánh kết hợp hóa miễn dịch cho tỉ lệ MPR đạt 57-83% và pCR đạt 18-63%, độc tính cao hơn khi có hóa chất nhưng vẫn có thể mổ an toàn.

     Mới chỉ có 1 thử nghiệm pha 3 đánh giá hóa miễn dịch trước mổ CheckMate với nivolumab+hóa chất so sánh với hóa chất ở giai đoạn 1B (≥4cm) đến 3A và không có đột biến EGFR/ALK. Tiêu chí ban đầu cho thấy thời gian sống thêm không biến cố (EFS) đạt 31,6 tháng với hóa miễn dịch so với 20,8 tháng hóa chất, pCR đạt 24% với hóa miễn dịch so với 2% hóa chất. Bệnh nhân có PDL1 cao có HR 0.24 và giai đoạn 3 có HR 0.54 có lợi ích nhiều hơn từ hóa miễn dịch trước mổ, pCR có liên quan tới EFS.

     Các nghiên cứu khác điều trị trước mổ với miễn dịch kết hợp kháng sinh mạch như lenvatinib, apatinib, bevacizumab hoặc relatinib và bộ 3 hóa trị, miễn dịch, xạ trị cũng đang được thử nghiệm.

b. Miễn dịch điều trị sau mổ

     Impower010 là nghiên cứu pha 3 đầu tiên điều trị bổ trợ sau mổ với atezolizumab trong 1 năm sau khi đã mổ và hóa trị bổ trợ. Kết quả cho thấy cải thiện sống thêm không bệnh ở giai đoạn 2-3A với PDL1≥1% (DFS 3 năm 60% vs 48%) và tất cả bệnh nhân giai đoạn 2-3A (DFS 3 năm 56% vs 49%). Sự bộc lộ PDL1 có thể liên quan tới tiên lượng với HR 0.43 ở PDL1≥50% nhưng chỉ 0.97 khi PDL1≤1%.

     Dữ liệu gần đây với pembrolizumab bổ trợ trong nghiên cứu KEYNOTE-091 điều trị sau mổ có hoặc không hóa chất bổ trợ ở giai đoạn 1B (u≥1cm)-3A. Lợi ích về DFS đã rõ với pembrolizumab nhưng khác với Impower010, DFS không liên quan tới PDL1.

c. Thuốc miễn dịch ở giai đoạn 3 không mổ được

     Giai đoạn 3 không mổ được, điều trị với hóa xạ trị đồng thời rồi bổ trợ 1 năm với thuốc miễn dịch Durvalumab là điều trị chuẩn hiện nay theo nghiên cứu PACIFIC. Với cập nhật mới nhất, thời gian sống thêm trung bình (OS) với durvalumab đạt 47,5 tháng so với 29,1 tháng chỉ hóa chất. Với PDL1≤1% hoặc có đột biến EGFR, ALK sẽ không có lợi ích sống sót.

     Thử nghiệm pha 2 COAST dựa trên PACIFIC, kết hợp oleclumab (anti-CD73 mAB) hoặc monalizumab (anti-NKG2A mAB) (2 thuốc mới điều biến miễn dịch) với duravlumab trong PACIFIC. Tỉ lệ đáp ứng cao hơn khi kết hợp oleclumab 30%, monalizumab 35,5% so với durvalumab đơn thuần 17,9%. Hiện nay đã có nghiên cứu pha 3 đang tiến hành.

     Các nghiên cứu khác kết hợp miễn dịch với hóa xạ trị ở pha 2 kết hợp pembrolizumab cho tỉ lệ đáp ứng khoảng 70% với độc tính viêm phổi 7-8%. Các thử nghiệm khác đồng thời durvalumab đang tiến hành, các thuốc miễn dịch mới anti-TIGIT đang được đánh giá thêm.

2. GIAI ĐOẠN DI CĂN

a. Thuốc ức chế PDL1

     Các thuốc miễn dịch kháng thể kháng PDL1, PD1 là trọng tâm với nhiều loại ung thư trong đó có ung thư phổi không tế bào nhỏ. Liên kết PDL1+PD1 dẫn tới cạn kiệt tế bào lympho T trong khối u và việc ngăn chặn kết nối này giúp phục hồi lại lympho T diệt khối u.

     Thuốc miễn dịch hiện nay được điều trị đơn trị hoặc kết hợp thuốc khác tùy theo mức độ PDL1 ở khối u. Với PDL1≥50% và không đột biến EGFR/ALK, thuốc miễn dịch đơn trị có hiệu quả vượt trội PFS và OS so với hóa chất. Trong nghiên cứu KEYNOTE-024, tỉ lệ sống 5 năm là 31% với pembrolizumab.

     Kết hợp thuốc miễn dịch với hóa chất giúp cải thiện PFS, OS so với hóa chất đơn thuần bất kể mức PDL1, thể mô bệnh học và trở thành tiêu chuẩn điều trị bước 1.

    Các nghiên cứu khác kết hợp hóa chất với các thuốc miễn dịch atezolizumab, sintilimab, tislelizumab, camrelizumab hoặc sugemalimab cũng cho thấy hiệu quả PFS nhất quán so với hóa chất. Tất cả các nghiên cứu đều loại trừ đột biến EGFR, ALK.

     Các nghiên cứu CheckMate 722 và KEYNOTE-789 pha 3 nghiên cứu kết hợp miễn dịch với hóa trị ở bệnh nhân đã thất bại với thuốc đích khi có đột biến EGFR, kết quả rất hứa hẹn trong thời gian tới.

     Tuy nhiên sự kháng thuốc miễn dịch xảy ra do sự tương hợp phức tạp giữa miễn dịch, tế bào u và vi môi trường u (TME). Sự kháng thuốc gồm kháng nội tại và ngoại sinh khối u. Cơ chế nội tại gồm sự tạo ra kháng nguyên khối u thấp, trình diện kháng nguyên khiếm khuyết hoặc biểu hiện tín hiệu đồng ức chế. Cơ chế ngoại sinh gồm thất bại trong việc kích hoạt tế bào lympho T, giảm thâm nhiễm tế bào T khối u hoặc rối loạn chức năng tế bào T. Cần nhiều nghiên cứu để làm sáng tỏ thêm vấn đề này.

     (Continued....)