Cập nhật các thuốc điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) mới nhất theo hướng dẫn NCCN 2025

Chuyên đề: Điều trị hệ thống trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa/metastatic NSCLC

Giới thiệu

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm khoảng 85% các trường hợp ung thư phổi, với tỷ lệ tử vong cao hàng đầu trong các loại ung thư. Trong thập kỷ qua, việc phát hiện các đột biến gen đích và sự phát triển của các thuốc nhắm trúng đích (targeted therapies) và thuốc miễn dịch (immune checkpoint inhibitors – ICIs) đã mở ra kỷ nguyên điều trị chính xác, cải thiện đáng kể tỷ lệ đáp ứng, sống còn và chất lượng sống. Bài viết này cập nhật các thuốc điều trị mới nhất trong NSCLC giai đoạn tiến xa theo Hướng dẫn thực hành lâm sàng NCCN phiên bản 3.2025.

Phân tầng chính xác bệnh nhân để tối ưu hóa điều trị hệ thống trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

Trong thời đại của y học chính xác, việc phân tầng bệnh nhân đóng vai trò then chốt nhằm lựa chọn phác đồ điều trị hiệu quả và cá nhân hóa trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), đặc biệt ở giai đoạn tiến xa hoặc di căn. Theo Hướng dẫn NCCN phiên bản 3.2025, phân tầng bệnh nhân không chỉ dựa vào mô học (adenocarcinoma, squamous cell carcinoma) mà còn dựa trên đặc điểm phân tử – di truyền, mức độ biểu hiện PD-L1, và tình trạng lâm sàng như hiệu suất hoạt động (performance status – PS), di căn hệ thần kinh trung ương (CNS), và tiền sử điều trị.

1. Phân tầng theo đột biến gen (molecular stratification)

Bước đầu tiên bắt buộc là thực hiện xét nghiệm gen đích mở rộng (comprehensive genomic profiling) cho toàn bộ bệnh nhân NSCLC không tế bào nhỏ giai đoạn IV (ngoại trừ dạng squamous cell carcinoma thuần ở người hút thuốc nặng). Các đột biến cần xét nghiệm bao gồm:
EGFR, ALK, ROS1, BRAF, METex14, RET, NTRK1/2/3, KRAS G12C, HER2, NRG1, cùng với PD-L1 bằng phương pháp IHC.

NCCN nhấn mạnh việc sử dụng các kỹ thuật hiện đại như Next-Generation Sequencing (NGS) từ mẫu mô hoặc huyết tương (liquid biopsy) để phát hiện đồng thời nhiều đột biến, rút ngắn thời gian chẩn đoán và bắt đầu điều trị sớm. Xét nghiệm phải được thực hiện trước khi ra chỉ định điều trị hệ thống đầu tay, vì một đột biến dương tính sẽ thay đổi hoàn toàn lựa chọn thuốc (ví dụ: Osimertinib thay vì hóa trị nếu có EGFR Ex19del).

2. Phân tầng theo PD-L1 và miễn dịch

PD-L1 được đánh giá bằng IHC là yếu tố then chốt để chỉ định liệu pháp miễn dịch.

• Nếu PD-L1 ≥50% và không có đột biến đích, miễn dịch đơn trị liệu (Pembrolizumab) có thể là lựa chọn hàng đầu.

• Trong nhóm PD-L1 <50% hoặc không xác định, phối hợp hóa trị + ICI được ưu tiên để tăng ORR.

• Nếu có đột biến EGFR/ALK/ROS1: miễn dịch đơn trị liệu không khuyến cáo, thậm chí còn gây tăng độc tính khi kết hợp với TKI.

3. Phân tầng theo yếu tố lâm sàng

• Performance status (PS): bệnh nhân PS 0–1 có thể dùng đầy đủ các phác đồ hệ thống; PS 2–3 cần cá nhân hóa và có thể chỉ dùng TKI hoặc hóa trị liều giảm.

• Di căn não: ưu tiên thuốc có khả năng thấm hàng rào máu não như Osimertinib (EGFR), Alectinib (ALK), Entrectinib (ROS1/NTRK).

• Tiền sử bệnh nền miễn dịch: cần thận trọng khi dùng ICI, đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh tự miễn hoặc đang dùng corticoid liều cao.

Kết luận: Phân tầng chính xác không chỉ giúp lựa chọn đúng thuốc đúng bệnh, mà còn giảm độc tính, tối ưu hóa sống còn và chất lượng sống. Đây là nền tảng thiết yếu của điều trị hệ thống NSCLC trong kỷ nguyên cá nhân hóa.

Các nhóm thuốc điều trị ung thư phổi mới nhất hiện nay

1. Nhóm thuốc nhắm trúng đích theo đột biến gen

1.1. EGFR mutation (Exon 19 deletion, L858R, S768I, G719X, L861Q)

• Thuốc nổi bật:

  • Osimertinib: thuốc ức chế EGFR thế hệ 3, có khả năng vượt qua hàng rào máu não, ORR ~80%.

  • Afatinib, Dacomitinib: lựa chọn thêm cho các đột biến hiếm (S768I, G719X, L861Q).

  • Amivantamab-vmjw + lazertinib: phối hợp kháng thể – TKI, có hiệu quả cả khi thất bại với Osimertinib.

• Chỉ định mới: Osimertinib hiện được ưu tiên hàng đầu, kể cả ở bệnh nhân có di căn não. Amivantamab được xem là lựa chọn trong bệnh tiến triển có cơ chế kháng thuốc liên quan đến EGFR exon 20 hoặc MET.

1.2. ALK rearrangement

• Các TKI thế hệ mới:

  • Alectinib, Brigatinib, Ensartinib, Lorlatinib

  • Đều có hiệu quả vượt trội hơn Crizotinib, với ORR lên đến 75–80% và thời gian sống kéo dài >24 tháng.

• Mới nhất: Ensartinib được cập nhật là lựa chọn hàng đầu (category 1). Lorlatinib cho hiệu quả tốt nhất trong các đột biến kháng như G1202R.

1.3. ROS1 rearrangement

• Thuốc mới:

  • Repotrectinib: TKI thế hệ mới, vượt trội Crizotinib, có hiệu quả cả ở bệnh nhân đã thất bại với các TKI trước đó (ORR ~79%).

  • Entrectinib: hiệu quả tốt ở bệnh nhân có di căn hệ thần kinh trung ương.

1.4. BRAF V600E mutation

• Liệu pháp kép: Dabrafenib + Trametinib là lựa chọn chuẩn với ORR ~63%, sống còn toàn bộ được cải thiện so với hóa trị.

• Mới: Encorafenib + Binimetinib là lựa chọn thay thế được công nhận trong hướng dẫn NCCN 2025.

1.5. MET exon 14 skipping mutation

• Thuốc nổi bật:

  • Capmatinib, Tepotinib: được FDA phê duyệt và có hiệu quả tốt (ORR 41–68%).

  • Crizotinib: chỉ còn vai trò trong trường hợp không thể dùng hai thuốc trên.

1.6. RET rearrangement

• Lựa chọn chuẩn:

  • Selpercatinib và Pralsetinib: ORR ~61–64%, hoạt động tốt cả trong di căn não.

  • Cabozantinib: vai trò hạn chế ở hàng 2 sau thất bại với các thuốc RET chuyên biệt.

1.7. KRAS G12C mutation

• Mới được chấp thuận:

  • Sotorasib, Adagrasib: chỉ định ở hàng 2 trở đi. ORR ~40%, cải thiện triệu chứng nhanh.

  • Cả hai thuốc đang được nghiên cứu trong phối hợp với ICIs ở hàng 1.

1.8. NTRK gene fusion

• Lựa chọn hiện tại:

  • Larotrectinib, Entrectinib: ORR >70%, hoạt động ở nhiều mô bệnh khác nhau.

  • Repotrectinib: hiệu quả cả trong các đột biến kháng (như NTRK G595R).

1.9. HER2 (ERBB2) mutation

• ADC thế hệ mới:

  • Fam-trastuzumab deruxtecan (T-DXd): ORR ~55%, đặc biệt hiệu quả trong HER2 IHC 3+.

  • Ado-trastuzumab emtansine: lựa chọn dự phòng, ORR thấp hơn.

1.10. NRG1 fusion

• Mới:

  • Zenocutuzumab-zbco: thuốc kháng thể bispecific HER2xHER3, dành cho đột biến hiếm.

  • Hiệu quả bước đầu hứa hẹn, nhưng cần nghiên cứu sâu hơn.

Các thuốc đích điều trị ung thư phổi mới nhất 2025

2. Liệu pháp miễn dịch (ICIs)

2.1. Đơn trị liệu ICI

• Chỉ định chuẩn: PD-L1 ≥ 50%, không có đột biến EGFR/ALK/ROS1.

• Thuốc phổ biến: Pembrolizumab, Atezolizumab, Cemiplimab.

• Hiệu quả: ORR ~44%, OS trung vị >20 tháng, độc tính thấp hơn hóa trị.

2.2. Phối hợp ICI + Hóa trị

• Hiệu quả vượt trội trong mọi mức PD-L1:

  • KEYNOTE-189: Pembrolizumab + Pemetrexed + platinum → ORR ~63% (PD-L1 ≥ 50%).

  • KEYNOTE-407: Pembrolizumab + Carboplatin + Paclitaxel (squamous) → ORR ~58%.

• Lợi ích sống còn rõ rệt, đặc biệt trong PD-L1 thấp hoặc không xác định.

2.3. Miễn dịch kép: PD-1 + CTLA-4

• Nivolumab + Ipilimumab ± hóa trị: hiệu quả cao, nhưng độc tính tăng.

• Chỉ định: NSCLC tiến xa, PD-L1 ≥1% hoặc không có đột biến đích.

3. Vai trò của điều trị cá nhân hóa

Hướng dẫn NCCN 2025 nhấn mạnh:

• Bắt buộc xét nghiệm gen đích toàn diện (NGS) cho bệnh nhân NSCLC tiến xa.

• Lựa chọn thuốc theo đặc điểm đột biến, biểu hiện PD-L1, tổn thương CNS và tình trạng bệnh nhân (PS).

• Các biến thể hiếm (HER2, NRG1, FGFR) đang nổi lên như mục tiêu điều trị mới.

4. Kết luận và khuyến nghị

Việc cập nhật và áp dụng các thuốc điều trị mới theo hướng dẫn NCCN 2025 mang lại:

• Cơ hội tối ưu hóa hiệu quả, giảm độc tính,

• Cá thể hóa điều trị, đặc biệt trong kỷ nguyên thuốc nhắm trúng đích và miễn dịch.

Bác sĩ lâm sàng cần:

• Hiểu rõ đặc điểm và cơ chế các thuốc mới,

• Đọc kết quả gen chi tiết và kết hợp đa chuyên khoa (MDT),

• Theo dõi sát tiến triển và độc tính để điều chỉnh kịp thời.

Tài liệu tham khảo:

• NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Non-Small Cell Lung Cancer Version 3.2025

• Horn L, JAMA Oncol. 2021;7:1617

• Zhou C, N Engl J Med. 2023;389:1839

• Smit EF, Lancet Oncol. 2024;25:439

Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi