THUỐC MIỄN DỊCH CHỮA UNG THƯ PHỔI

CÁC THUỐC MIỄN DỊCH CHỮA UNG THƯ PHỔI HIỆN NAY

1. ATEZOLIZUMAB

Là kháng thể ức chế PD-L1 và tăng hoạt tính miễn dịch chống khối u. Các độc tính miễn dịch có thể gặp và xử trí với steroid tĩnh mạch theo mức độ nặng. Atezolizumab nên được dừng hoàn toàn nếu gặp độc tính nặng: viêm phổi nặng đe dọa tính mạng và các độc tính liên quan miễn dịch nặng khác. Theo dõi đáp ứng điều trị với các vị trí tổn thương bằng chụp cắt lớp vi tính mỗi 6-12 tuần.

Điều trị bước 1

Atezolizumab được khuyến cáo điều trị đơn trị bước 1 với ung thư phổi không tế bào nhỏ có mức độ bộc lộ PD-L1 ≥50% và không có các đột biến gen, điều trị với tất cả thể ung thư phổi không phân biệt tuyến hay vảy.

Khi điều trị như trên, atezolizumab cho thời gian sống toàn bộ tới 20.2 tháng so với 11-13 tháng điều trị hóa chất. Cần chú ý các độc tính như: viêm phổi, bệnh phổi tắc nghẽn, huyết khối phổi, thiếu máu cơ tim cấp, ngừng tim, nhiễm khuẩn huyết, thiếu máu não; trong đó hay gặp nhất là viêm phổi, viêm phổi kẽ, bệnh phổi tắc nghẽn.

Atezolizumab được khuyến cáo điều trị bước 1 kết hợp 3 thuốc khác (Phác đồ ABCP): bevacizumab, carboplatin, paclitaxel với ung thư phổi không tế bào nhỏ không có đột biến gen (ALK, BRAF, EGFR, MET, NTRK1/2/3, RET, ROS1), với bất cứ mức độ PD-L1 nào. Đây không phải khuyến cáo ưu tiên vì phác đồ này khá nặng, nhiều độc tính.

Phác đồ ABCP so với hóa chất + bevacizumab cải thiện rõ thời gian sống đạt 19.2 tháng so với 14.7 tháng. Thời gian sống không tiến triển PFS cũng dài hơn ở phác đồ ABCP đạt 8.3 tháng so với 6.8 tháng.

Atezolizumab được khuyến cáo điều trị bước 1 kết hợp 2 thuốc khác: carboplatin và paclitaxel gắn albumin trong điều trị ung thư phổi không tê bào nhỏ không phải tế bào vảy giai đoạn di căn, không có đột biến gen và không phụ thuộc mức độ PD-L1.

Atezolizumab kết hợp điều trị như trên so với hóa chất đem lại thời gian sống thêm vượt trội với 18.6 tháng so với 13.9 tháng hóa chất.

Điều trị bước sau

Atezolizumab được khuyến cáo điều trị đơn trị cho ung thư phổi không tế bào nhỏ, di căn đã thất bại với điều trị bước 1 và chưa bao giờ điều trị thuốc miễn dịch.

Atezolizumab trong thử nghiệm OAK điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn và thất bại với 1 phác đồ hóa chất, atezolizumab được so sánh với docetaxel là hóa chất kinh điển điều trị bước 2. Nhóm người bệnh không phải tế bào vảy điều trị atezolizumab đạt sống thêm dài hơn đáng kể so với docetaxel: 15.6 tháng và 11.2 tháng. Ở nhóm tế bào vảy thời gian sống thêm ngắn hơn nhưng vẫn khác biệt đáng kể so với hóa chất: 8.9 tháng vs 7.7 tháng.

2. NIVOLUMAB VÀ IPILIMUMAB

Nivolumab và Ipilimumab là các thuốc ức chế điểm miễn dịch có tác dụng bổ trợ lẫn nhau trên hoạt tính của tế bào lympho T. Nivolumab ức chế receptor PD-1 để tăng hoạt tính miễn dịch chống u. Ipilimumab là kháng thể chống thụ thể CTLA-4 vốn là thụ thể ức chế hoạt hóa tế bào lympho T

Điều trị bước 1

Liệu pháp kết hợp nivolumab/ipilimumab được khuyến cáo điều trị bước 1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn, không phụ thuộc mức độ PD-L1 và thể mô bệnh học, âm tính với các đột biến sinh u (ALK, BRAF, EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK1/2/3). Tuy nhiên NCCN phân tầng phác đồ nivolumab/ipilimumab ở mức “trong những trường hợp cụ thể” với PD-L1≥1% và “khuyến cáo khác” với PD-L1<1%.

Trong thử nghiệm CheckMate027 so sánh điều trị bước 1 nivolumab/ipilimumab, nivolumab đơn thuần hoặc hóa chất ở ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di căn có PD-L1≥1%, PS 0-1, không có đột biến EGFR, ALK. Kết quả: tỉ lệ sống không tiến triển bệnh sau 1 năm đạt 42.6% với nivolumab/ipilimumab và 13.2% hóa chất. PFS trung bình với ivolumab/ipilimumab là 7.2 tháng so với 5.5 tháng hóa chất. Tỉ lệ đáp ứng với nivo/ipili đạt 45.3% so với 26.9% hóa chất; lợi ích của nivo/ipili không phụ thuộc mức độ PD-L1 hoặc thể bệnh ung thư phổi. Kết quả cập nhật nghiên cứu CheckMate 027 thấy thời gian sống trung bình ở nhóm PD-L1≥1% với nivo/ipili đạt 17.1 tháng so với 14.9 tháng hóa chất.

Nivolumab/ipilimumab kết hợp hóa chất được khuyến cáo điều trị bước 1 cho ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn, không phụ thuộc PD-L1, không đột biến gen. Được NCCN phân tầng “khuyến cáo khác”.

Thử nghiệm CheckMate 9LA so sánh nivo/ipili/hóa chất so với hóa chất đơn thuần trong UTPKTBN di căn, bất kể mức PD-L1, PS 0-1, không đột biến EGFR, ALK. Kết quả thấy: thời gian sống trung bình đạt 15.9 tháng với nivo/ipili/hóa chất so với 10.9 tháng hóa chất đơn thuần. Tỉ lệ đáp ứng đạt 38% ở nhóm nivo/ipili/hóa chất so với 25% hóa chất đơn thuần.

Điều trị bước sau

Nếu người bệnh chưa dùng nivolumab trước đây, Nivolumab được khuyến cáo điều trị đơn trị trong UTPKTBN di căn và bệnh tiến triển sau 1 phác đồ hóa chất bước 1 trước đây.

Thử nghiệm CheckMate 057 so sánh nivolumab đơn trị với docetaxel trong UTPKTBN không phải tế bào vảy, giai đoạn di căn. Thời gian sống trung bình đạt 12.2 tháng với nivolumab so với 9.4 tháng docetaxel, thời gian đáp ứng trung bình đạt 17.2 tháng với nivolumab so với 5.6 tháng docetaxel. Ở thời điểm 18 tháng, tỉ lệ sống còn đạt 39% nivolumab so với 23% docetaxel. Với nhóm PD-L1 từ 1-10% hoặc hơn thời gian sống toàn bộ từ 17-19 tháng so với 8-9 tháng docetaxel, nếu PD-L1 âm tính thì không khác biệt.

Thử nghiệm CheckMate 017 so sánh nivolumab và docetaxel ở nhóm UTPKTBN tế bào vảy di căn tiến triển sau hóa chất bước 1. Thời gian sống trung bình đạt 9.2 tháng với nivolumab so với 6 tháng docetaxel. Tỉ lệ đáp ứng đạt 20% với nivolumab so với 9% docetaxel.

Phân tích dài hạn 2 thử nghiệm trên thấy tỉ lệ sống 2 năm và thời gian đáp ứng cải thiện ở nivolumab so với docetaxel. Nhóm không tế bào vảy sống sót 2 năm đạt 29% nivolumab và 16% docetaxel, nhóm tế bào vảy là 23% và 8%. Sau 5 năm, tỉ lệ sống đạt 13.4% với nivolumab so với 2.6% docetaxel.

3. PEMBROLIZUMAB

Là kháng thể kháng receptor PD-1 giúp tăng hoạt tính miễn dịch kháng u. PD-L1 là marker tốt nhất hướng dẫn hiệu quả của pembrolizumab.

Điều trị đơn trị bước 1

NCCN khuyến cáo, cần test bộc lộ PD-L1 trước điều trị ở mọi trường hợp phù hợp điều trị. Pembrolizumab đơn trị được khuyến cáo với UTPKTBN có mức bộc lộ PD-L1≥50% và không có đột biến gen. NCCN phân tầng khuyến cáo ưu tiên pembrolizumab, atezolizumab với chỉ định điều trị này. Theo dõi đáp ứng điều trị bằng chụp cắt lớp vi tính các tổn thương mỗi 6-12 tuần điều trị.

NCCN khuyến cáo pembrolizumab trong trường hợp cụ thể với UTPKTBN di căn, PD-L1 1-49% và không có đột biến gen. Nên kết hợp pembrolizumab với hóa chất để cải thiện hiệu quả điều trị nếu người bệnh dung nạp được, pembrolizumab đơn trị chưa có hiệu quả vượt trội có ý nghĩa so với hóa chất nếu PD-L1 1-49%.

Thử nghiệm KEYNOTE 024 so sánh pembrolizumab đơn trị với hóa chất trong điều trị bước 1 UTPKTBN tiến triển có PD-L1≥50% và không có đột biến EGFR, ALK. Kết quả thấy thời gian sống còn dài hơn đáng kể với pembrolizumab đạt 30 tháng so với 14.2 tháng hóa chất, tỉ lệ đáp ứng cao hơn với pembrolizumab 44.8% và 27.8% hóa chất.

Thử nghiệm KEYNOTE 042 so sánh pembrolizumab đơn trị với hóa chất trong điều trị bước 1 UTPKTBN tiến triển, PD-L1≥1%, không có đột biến EGFR, ALK. Trong nhóm PD-L1≥50%, thời gian sống dài hơn đáng kể với pembrolizumab đạt 20 tháng so với 12.2 tháng hóa chất. Với PD-L1 1-49% thời gian sống không khác biệt đạt 13.4 tháng và 12.1 tháng.

Kết quả dài hạn thử nghiệm KEYNOTE 001 thấy tỉ lệ sống 5 năm UTPKTBN di căn đạt 23% với pembrolizumab điều trị bước 1 so với 15.5% pembrolizumab điều trị bước sau. Với PD-L1≥50%, tỉ lệ sống 5 năm tương ứng 29.6% và 25%. Thời gian sống trung bình đạt 22.3 tháng với pembrolizumab bước 1 và 10.5 tháng với bệnh nhân đã điều trị bước 1 với pembrolizumab. Nếu chỉ điều trị hóa chất đơn thuần, tỉ lệ sống 5 năm chỉ khoảng 6%.

Điều trị kết hợp bước 1

Pembrolizumab được khuyến cáo điều trị kết hợp hóa chất pemetrexed và cisplatin hoặc carboplatin trong điều trị bước 1 UTPKTBN di căn, không phải tế bào vảy, không có đột biến gen, không phụ thuộc mức độ PD-L1. Điều trị duy trì với pembrolizumab/pemetrexed được khuyến cáo trong trường hợp này.

Thử nghiệm KEYNOTE 189 so sánh pembrolizumab kết hợp hóa chất pemetrexed/cisplatin hoặc carboplatin và hóa chất đơn thuần. Tỉ lệ sống sót 1 năm với miễn dịch đạt 69.2% so với 49.4% hóa chất đơn thuần, sự cải thiện này không phụ thuộc mức độ PD-L1. Thời gian sống không tiến triển trung bình nhóm miễn dịch đạt 8.8 tháng so với 4.9 tháng hóa chất.

Pembrolizumab kết hợp carboplatin/paclitaxel được khuyến cáo điều trị bước 1 ung thư phổi tế bào vảy di căn, không có đột biến gen, không phụ thuộc mức độ PD-L1. Điều trị duy trì với pembrolizumab được khuyến cáo trong trường hợp này. NCCN khuyến cáo đây là phác đồ ưu tiên cho dạng ung thư phổi tế bào vảy.

Trong thử nghiệm so sánh pembrolizumab/carboplatin/paclitaxel với hóa chất đơn thuần. Thời gian sống trung bình đạt 15.9 tháng so với 11.3 tháng hóa chất. Tỉ lệ đáp ứng cao hơn với miễn dịch đạt 57.9% so với 38.4% hóa chất. Phân tích cộng gộp từ 3 nghiên cứu KEYNOTE 189, 407, 021 ở nhóm PD-L1<1% thấy sống sót cải thiện ở nhóm kết hợp pembrolizumab hóa chất so với hóa chất đơn thuần.

Điều trị bước sau

Pembrolizumab đơn trị được khuyến cáo điều trị bước sau với UTPKTBN có PD-L1>1% nếu trước đó chưa điều trị thuốc miễn dịch. Nivolumab, atezolizumab cũng được khuyến cáo với trường hợp này.

Thử nghiệm KEYNOTE 010 so sánh pembrolizumab đơn trị trong UTPKTBN di căn đã điều trị trước đây và có PD-L1>1%. Pembrolizumab có 2 liều điều trị: 2mg/kg, 10mg/kg, so sánh với docetaxel bước 2. Thời gian sống trung bình với liều 2mg/kg, 10mg/kg pembrolizumab và docetaxel tương ứng là 10.4 tháng, 12.7 tháng và 8.5 tháng. Với PD-L1≥50% thời gian sống dài hơn đáng kể với pembrolizumab so với docetaxel (14.9, 17.3 và 8.2 tháng).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. (NCCN) NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non small-cell lung cancer. 2022; https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf, 05/03/2022.

Để biết thêm chi tiết xin liên hệ:

Ths. Bs. Trần Khôi - Bệnh viện Phổi Hà Nội

44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng, Hà Nội

Hotline: 0983 812 084, 0913 058 294