Thuốc đích thế hệ 4 BDTX-1535 – Kỳ vọng mới trong điều trị ung thư phổi kháng EGFR-TKI thế hệ 3

I. Bối cảnh và nhu cầu chưa được đáp ứng

    Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen EGFR chiếm khoảng 10–50% bệnh nhân tại châu Á, trong đó liệu pháp nhắm trúng đích bằng EGFR-TKI đã trở thành trụ cột điều trị. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân đều tái phát sau thời gian sử dụng thuốc thế hệ 1–3 (như gefitinib, afatinib, và đặc biệt là osimertinib – thuốc thế hệ 3).

    Một trong những nguyên nhân kháng thuốc chủ đạo là sự xuất hiện của đột biến C797S, vốn làm mất khả năng liên kết cộng hóa trị giữa thuốc với EGFR. Điều này thúc đẩy nhu cầu phát triển thuốc thế hệ 4 có khả năng vượt qua đột biến này.

    BDTX-1535 – thuốc đích thế hệ 4 của Black Diamond Therapeutics – hiện đang được kỳ vọng là giải pháp cho nhóm bệnh nhân kháng osimertinib.

II. Giới thiệu về BDTX-1535

BDTX-1535 là thuốc EGFR-TKI uống một lần/ngày, thiết kế nhắm vào cả:

• Đột biến cổ điển (L858R, del19)

• Đột biến không cổ điển

• Đột biến kháng thuốc C797S và PACC (Primary Acquired Compound Class)

Điểm mạnh của thuốc là tính chọn lọc cao với EGFR đột biến, xuyên máu não, và an toàn cao ở liều 200 mg/ngày.

III. Thiết kế thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 (NCT05256290)

1. Mục tiêu và nhóm bệnh nhân

Thử nghiệm bắt đầu từ tháng 8 năm 2023, với các mục tiêu chính:

• Primary endpoint: Tỷ lệ đáp ứng toàn phần (ORR)

• Secondary endpoints: Thời gian đáp ứng (DOR), thời gian sống không tiến triển (PFS), đáp ứng thần kinh trung ương (CNS-ORR), dược động học, và độ an toàn

2. Phân nhóm điều trị

Gồm 2 nhóm chính:

• Cohort 1: Bệnh nhân có đột biến không cổ điển EGFR

• Cohort 2: Bệnh nhân có đột biến C797S (có hoặc không kèm T790M)

Tất cả bệnh nhân đều kháng hoặc không dung nạp các liệu pháp tiêu chuẩn, bao gồm cả osimertinib, và có thể có di căn não.

IV. Kết quả ban đầu tại thời điểm cắt dữ liệu (17/8/2024)

1. Hiệu quả điều trị tổng thể

Trong 22 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đánh giá ORR, có:

• ORR tổng thể: 36%

• Trong đó, 19 bệnh nhân có đột biến kháng osimertinib (C797S hoặc PACC):

  • ORR: 42%

  • 5 bệnh nhân đạt PR xác nhận

  • 1 bệnh nhân chuyển từ PR sang CR (chưa xác nhận)

  • 3 bệnh nhân PR chưa xác nhận (đang chờ scan xác nhận)

  • 9 bệnh nhân đạt ổn định bệnh (SD)

=> Như vậy, có đến 14/19 bệnh nhân (73.7%) đạt lợi ích lâm sàng (PR hoặc SD), một con số rất đáng kỳ vọng.

2. Độ bền đáp ứng

• Thời gian đáp ứng trung vị (mDOR): khoảng ≥8 tháng ở 3 bệnh nhân đạt PR sớm

• Tính đến thời điểm phân tích, 14/19 bệnh nhân vẫn tiếp tục điều trị → cho thấy hiệu quả kéo dài

V. Liều tối ưu: 200 mg/ngày

So sánh liều 100 mg vs 200 mg (40 bệnh nhân đầu tiên):

• Dược động học: 200 mg đạt nồng độ huyết tương mục tiêu cao hơn, ổn định hơn

• Hiệu quả: ORR cao hơn rõ rệt

• Độ an toàn:

  • Phản ứng thường gặp: phát ban (70%), tiêu chảy (35%)

  • Độ nặng:

    • Phát ban độ 3: 2 trường hợp

    • Không có tiêu chảy độ 3/4

    • Không ghi nhận tác dụng phụ độ 4 hay tín hiệu an toàn mới

=>  Kết luận: Liều 200 mg được chọn cho giai đoạn phát triển tiếp theo (pivotal dose)

VI. Ý nghĩa lâm sàng

1. Đáp ứng tốt ở bệnh nhân kháng osimertinib

Tỷ lệ ORR 42% và bệnh ổn định ở đa số còn lại là kết quả rất đáng khích lệ cho nhóm bệnh nhân thường không còn nhiều lựa chọn ngoài hóa trị.

2. Dự báo hiệu quả tuyến đầu

CEO của Black Diamond – Mark Velleca, MD, PhD – nhận định rằng: hiệu quả ở nhóm kháng thuốc tái phát có thể mở rộng sang nhóm mới chẩn đoán, đặc biệt là đột biến không cổ điển.

Black Diamond dự kiến công bố dữ liệu này trong quý I năm 2025.

VII. Lợi thế nổi bật của BDTX-1535

VIII. Thách thức và các bước tiếp theo

1. Xác nhận hiệu quả lâu dài

• Dù DOR ở bệnh nhân PR ban đầu đạt ≥8 tháng, cần cập nhật theo thời gian để đánh giá mức độ duy trì đáp ứng

2. Mở rộng đánh giá trên nhóm đột biến không cổ điển

• EGFR không cổ điển là nhóm thiếu lựa chọn điều trị hiện nay → Nếu BDTX-1535 hiệu quả, sẽ mở ra hướng điều trị mới

3. Lộ trình đăng ký thuốc

Black Diamond đang thảo luận với FDA về khả năng:

• Đăng ký thuốc dựa trên nhóm kháng osimertinib

• Định vị BDTX-1535 như thuốc thế hệ 4 đầu tiên được phê duyệt sau khi Tagrisso thất bại

IX. Kết luận

BDTX-1535 đại diện cho thế hệ mới của thuốc đích EGFR, nhắm trực tiếp vào các đột biến khó trị như C797S – vốn gây thất bại cho các thuốc trước đây. Với dữ liệu sơ bộ của giai đoạn 2:

• Hiệu quả trên nhóm bệnh nhân tái phát

• Tỷ lệ đáp ứng >40%

• Độc tính thấp và kiểm soát được

…thuốc đã cho thấy tiềm năng trở thành tiêu chuẩn mới trong điều trị NSCLC kháng osimertinib hoặc đột biến không cổ điển.

    Dữ liệu hoàn chỉnh từ các nhánh tuyến đầu sẽ là yếu tố then chốt để xác định vai trò thực sự của BDTX-1535 trong thực hành lâm sàng. Nhưng cho đến nay, đây là một ứng viên thuốc EGFR-TKI thế hệ 4 triển vọng nhất trên con đường cá thể hóa điều trị ung thư phổi.

(Còn tiếp...) 

Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi