Các thuốc đích điều trị đột biến KRAS G12C trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN)

I. Giới thiệu

    Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm hơn 80% trong tổng số các ca ung thư phổi, và trong số này, khoảng 25–30% bệnh nhân có mang đột biến gen KRAS. Đặc biệt, KRAS G12C là đột biến phổ biến nhất trong nhóm KRAS, chiếm khoảng 39% trong tổng số đột biến KRAS ở UTPKTBN. Sự xuất hiện của KRAS G12C đặc biệt liên quan đến tiền sử hút thuốc, thường gặp ở bệnh nhân phương Tây hơn châu Á và được ghi nhận cao hơn ở nữ giới tại châu Âu và Mỹ, ngược lại ở các nước châu Á.

    Đột biến KRAS G12C vốn được coi là “khó tiếp cận” trong điều trị do đặc tính cấu trúc không có vị trí gắn thuốc rõ ràng. Tuy nhiên, với sự phát hiện “túi Switch II” đặc hiệu tại vị trí cysteine của KRAS G12C, các thuốc nhắm trúng đích thế hệ mới đã được phát triển thành công.

II. Cơ chế hoạt động và cơ chế sinh ung thư của KRAS G12C

    KRAS là một protein GTPase nhỏ, hoạt động như một công tắc phân tử giữa trạng thái GTP (hoạt hóa) và GDP (không hoạt động). Trong điều kiện đột biến G12C, glycine tại codon 12 bị thay thế bằng cysteine, dẫn đến:

• Giảm khả năng tương tác với GAPs → giảm thủy phân GTP

• Duy trì KRAS ở trạng thái hoạt hóa liên tục

• Kích hoạt không ngừng các tín hiệu MAPK, PI3K, Ral-GDS → tăng sinh, chống chết tế bào, sinh mạch mới

Đặc biệt, đột biến G12C vẫn giữ hoạt tính GTPase → cho phép các thuốc ức chế đặc hiệu gắn kết không hồi phục vào cysteine, giữ KRAS ở trạng thái bất hoạt (GDP-bound).

III. Các thuốc đích điều trị KRAS G12C đã được phê duyệt

1. Sotorasib (AMG 510) – Hãng Amgen

• FDA phê duyệt: 2021 (CodeBreaK 100)

• Cơ chế: liên kết cộng hóa trị với cysteine-12 tại Switch II pocket, ổn định KRAS ở trạng thái bất hoạt.

• Hiệu quả lâm sàng:

  • ORR: 41%

  • DCR: 84%

  • mPFS: 6.3 tháng, mOS: 12.5 tháng

• Tác dụng phụ: tiêu chảy (30%), tăng men gan (18%), buồn nôn

• CodeBreaK 200: So với docetaxel, cải thiện PFS nhưng không rõ OS

• Khuyến cáo của NCCN:

  • Sotorasib được khuyến cáo là lựa chọn điều trị tiếp theo (subsequent therapy) cho bệnh nhân UTPKTBN mang đột biến KRAS G12C sau khi đã tiến triển sau ít nhất một liệu pháp toàn thân trước đó.

  • Mức độ khuyến cáo: Category 2A (dựa trên đồng thuận chuyên gia và bằng chứng lâm sàng).

2. Adagrasib (MRTX849) – Hãng Mirati

• FDA phê duyệt: 2022 (KRYSTAL-1)

• Cơ chế: tương tự sotorasib, nhưng thời gian bán hủy dài hơn (23 giờ)

• Hiệu quả:

  • ORR: 43%

  • mPFS: 6.5 tháng, mOS: 14.1 tháng

  • Có hiệu quả ở bệnh nhân di căn não

• Tác dụng phụ: tiêu chảy, mệt mỏi, tăng transaminase

• Khuyến cáo của NCCN:

  • Adagrasib là lựa chọn điều trị tiếp theo cho bệnh nhân UTPKTBN mang KRAS G12C sau điều trị toàn thân ban đầu.

  • Mức độ khuyến cáo: Category 2A

  • Có dữ liệu hỗ trợ hiệu quả kiểm soát di căn não tốt hơn so với sotorasib.

IV. Các thuốc đang nghiên cứu và thử nghiệm

1. Garsorasib (D-1553)

• ORR: 49.6%, DCR: 88.6%, mPFS: 7.56 tháng

• Có tác dụng trong mô hình kết hợp với FAK inhibitor (ifebemtinib): ORR lên tới 87.5%

2. Glecirasib (JAB-21822)

• Pha II (Trung Quốc, 119 bệnh nhân):

  • ORR: 47.9%

  • DCR: 86.3%

  • mPFS: 8.2 tháng

  • Ít tác dụng phụ tiêu hóa → tăng khả năng tuân thủ

3. JDQ443 (Novartis)

• Thiết kế mới với vòng spiro-azolide, liên kết khác biệt với Switch II

• Tiềm năng vượt trội về ổn định liên kết và hiệu lực bền lâu

4. Divarasib (GDC-6036)

• ORR: 53.4%, mPFS: 13.1 tháng (liều 50–400 mg)

• Có hiệu quả mạnh khi kết hợp với GDC-1971 (SHP2 inhibitor)

5. LY3537982 (Eli Lilly)

• ORR: 63–78%, DCR lên tới 100% khi kết hợp pembrolizumab

• Tác dụng phụ thấp hơn ở liều 50/100 mg BID

6. MK-1084 (Merck)

• Pha I + pembrolizumab: ORR 71% ở nhóm PD-L1 ≥1%

• Đang triển khai pha III so sánh trực tiếp với pembrolizumab đơn trị

V. Chiến lược kết hợp điều trị và vượt qua kháng thuốc

1. Các cơ chế kháng thuốc

• Đột biến thứ phát: Y96D/S, Cys12→Ser/Arg

• Hoạt hóa các con đường bù: MET, EGFR, HER2, PI3K

• Chuyển dạng mô học: adenocarcinoma → squamous, SCLC

2. Kết hợp thuốc khắc phục kháng thuốc

• SHP2 inhibitors: BI-1701963, JAB-3312 → kết hợp hiệu quả với nhiều thuốc KRAS G12C

• MEK inhibitors: trametinib

• EGFR inhibitors: cetuximab, panitumumab

• FAK inhibitors: ifebemtinib

• Miễn dịch: pembrolizumab, atezolizumab, sintilimab

Ví dụ:

• Adagrasib + pembrolizumab: ORR 63%, DCR 84%

• LY3537982 + pembrolizumab: ORR 78%, DCR 100% (inhibitor-naive patients)

VI. Hướng tiếp cận mới và tương lai

• RAS(ON) inhibitors: RMC-6236, RMC-7977 → ức chế dạng KRAS hoạt hóa

• Pan-KRAS inhibitors: BI-2865, BI-2493 → ức chế nhiều đột biến KRAS

• Liệu pháp nhắm tín hiệu gián tiếp: SHP2, SOS1, CDK4/6

• Kết hợp hóa trị - miễn dịch - thuốc đích theo từng phân nhóm kháng thuốc

VII. Kết luận

    Đột biến KRAS G12C, vốn được coi là “bất trị” trong UTPKTBN, hiện đã có những liệu pháp đích bước đầu chứng minh hiệu quả đáng kể, đặc biệt là sotorasib và adagrasib. Theo khuyến cáo mới nhất của NCCN (2025), cả hai thuốc này đều được đưa vào lựa chọn điều trị tiếp theo (subsequent therapy) cho bệnh nhân UTPKTBN mang đột biến KRAS G12C sau điều trị toàn thân đầu tay thất bại. Việc lựa chọn cụ thể giữa hai thuốc phụ thuộc vào yếu tố như di căn não, tác dụng phụ, và kinh nghiệm thực hành lâm sàng.

    Tuy nhiên, tình trạng kháng thuốc và hiệu lực giới hạn vẫn là thách thức lớn. Việc tiếp tục phát triển các thuốc đích thế hệ mới, kết hợp liệu pháp miễn dịch và điều trị đa hướng sẽ là chiến lược dài hạn trong việc cá thể hóa điều trị cho bệnh nhân mang đột biến KRAS G12C.

Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi