HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI TRONG KỶ NGUYÊN Y HỌC CHÍNH XÁC

HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI TRONG KỶ NGUYÊN Y HỌC CHÍNH XÁC

     Nhiều cố gắng đã được phát triển để cải thiện tiên lượng bệnh ung thư phổi. Đáng chú ý nhất là các liệu pháp đích điều trị các đột biến gen như EGFR, ALK và thuốc ức chế điểm miễn dịch đã mang lại lợi ích sống còn trong một số nhóm bệnh nhân tương ứng.

     Tuy nhiên chỉ có 15-60% ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) có đột biến EGFR, ALK và chỉ khoảng 30% nhóm không có đột biến EGFR, ALK là có bộc lộ PD-L1≥50%, nên phần lớn bệnh nhân còn lại sẽ phù hợp điều trị hóa chất bước 1 có platinum. Hơn nữa nếu liệu pháp đích, miễn dịch thất bại thì hóa chất sẽ là lựa chọn điều trị tiếp theo.

Sự phát triển của điều trị hóa chất ung thư phổi

     Trước khi có hóa chất, thời gian sống còn (OS) của ung thư phổi di căn chỉ 2-4 tháng với chăm sóc giảm nhẹ. Mặc dù các hóa chất được phát hiện sớm như methotrexate và doxorubicin điều trị ung thư phổi những năm 1970 thì hiệu quả vẫn rất thấp.

     Lợi ích sống sót đáng kể chỉ có từ khi có hóa chất platinum và các thế hệ hóa chất mới như taxanes, vinorelbine, gemcitabin những năm 1980-1990. Nghiên cứu lớn năm 1995 cho thấy hóa chất có platinum cải thiện đáng kể OS so với chăm sóc giảm nhẹ với tỉ lệ sống 1 năm đạt 15% vs 5%. Ngoài ra hóa chất bộ đôi có platinum hiệu quả hơn không có platinum hay đơn chất.

     Thử nghiệm ECOG 1594 so sánh 4 phác đồ có platinum cho thấy sống sót là tương đương với OS trung bình 7.9 tháng và chỉ số toàn trạng ECOG 0 1 có sống còn cao hơn. Và phác đồ bộ đôi có platinum với hóa chất thế hệ mới được khuyến cáo điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn tiến triển.

     Đến năm 2000, pemetrexed được giới thiệu điều trị ung thư phổi. Trong thử nghiệm pha 3 JMDB, pemetrexed hiệu quả với nhóm không tế bào vảy hơn nhóm tế bào vảy, dẫn tới khả năng mô bệnh học có vai trò trong điều trị bệnh. Thử nghiệm JMEN cũng cho thấy hiệu quả pemetrexed với nhóm không tế bào vảy, trong thử nghiệm này điều trị duy trì pemetrexed cũng cho hiệu quả OS cao hơn nhóm không duy trì pemetrexed (13.4 tháng vs 10.6 tháng).

     Các thuốc kháng sinh mạch như bevacizumab và hệ thống dẫn thuốc mới như nab-paclitaxel (nanoparticle albumin-bound paclitaxel) cũng thể hiện hiệu quả và dung nạp và được chấp thuận điều trị. Gần đây, kết hợp hóa chất với thuốc đích (TKIs) và miễn dịch (ICIs) đã cho thấy hiệu quả sống còn hơn hóa chất đơn thuần.

Cisplatin hay carboplatin

     Hợp chất platinum diệt mạnh mẽ các tế bào phân chia nhanh dẫn tới các độc tính trên đường tiêu hóa, thận, thần kinh, tai và ức chế tủy. So với cisplatin, carboplatin ít độc tính hơn trừ ức chế tủy nhưng cũng giảm hiệu quả hơn. Cisplatin cho đáp ứng tốt hơn dù OS tương đương so với carboplatin, kết hợp cisplatin với hóa chất mới cho 11% OS cao hơn carboplatin. Nên phác đồ có cisplatin nên được ưu tiên điều trị. Tuy nhiên vì lợi ích không đáng kể và mục tiêu điều trị giảm nhẹ triệu chứng thì carboplatin vẫn là lựa chọn điều trị nhiều hơn.

Số chu kỳ platinum hợp lý

     Các khuyến cáo nếu bệnh nhân đáp ứng hoặc ổn định bệnh thì có thể dùng 4-6 chu kỳ bước 1 và không nên dùng quá 6 chu kỳ. Một phân tích gộp so sánh 3 4 chu kỳ và 6 chu kỳ cho thấy chỉ cải thiện nhỏ thời gian sống không tiến triển (PFS) với 6 chu kỳ (6.09 tháng vs 5.33 tháng) và OS là không khác biệt (8.68 tháng vs 9.54 tháng). Chỉ 53% bệnh nhân hoàn thành 6 chu kỳ trong khi 80% hoàn thành 3 hoặc 4 chu kỳ, thú vị hơn là cisplatin đem lại OS cao hơn carboplatin ở nhóm 3 4 chu kỳ (10.9 tháng vs 7 tháng).

Điều trị duy trì

     Mục tiêu duy trì là cải thiện sống sót bằng cách kèo dài đáp ứng với thuốc dễ dung nạp ở bệnh nhân không tiến triển sau hóa chất bước 1. Có thể dùng 1 hóa chất trong phác đồ bước 1 hoặc thuốc khác để duy trì.

     Thuốc đầu tiên là pemetrexed. Lợi ích đầu tiên của duy trì chuyển đổi với thể không tế bào vảy của pemetrexed thể hiện trong thử nghiệm JMEN. Pemetrexed duy trì tiếp tục sau 4 chu kỳ được đánh giá trong thử nghiệm PARAMOUNT, cả PFS (4.1 tháng vs 2.8 tháng) và OS (13.9 tháng vs 11 tháng) đều dài hơn với pemetrexed so với placebo. Và pemetrexed được chấp thuận bởi FDA năm 2009.

     Trước đây các thử nghiệm thu nhận bệnh nhân không phụ thuộc đột biến EGFR, trong khi nếu có đột biến EGFR thì hóa chất có pemetrexed không phải lựa chọn đầu tiên nên lợi ích của hóa chất duy trì pemetrexed nên được đánh giá ở bệnh nhân không có đột biến EGFR

     Nghiên cứu hồi cứu đã được thực hiện ở nhóm bệnh nhân này cho thấy OS trung bình dài hơn đáng kể ở nhóm duy trì pemetrexed (23.3 tháng vs 11 tháng). Khuyến cáo hiện này các điều trị duy trì gồm bevacizumab, pemetrexed, docetaxel, bevacizumab+pemetrexed (không tế bào vảy), gemcitabine (tế bào vảy).

Hệ thống dẫn thuốc mới

     Hóa chất có một số nhược điểm: tỉ lệ độc tính cao do không có đích đặc hiệu, sống sót kém hơn so với thuốc đích, miễn dịch, một số hệ thống dẫn thuốc mới được phát triển để khắc phục nhược điểm này.

1. Nab-paclitaxel

     Nab-paclitaxel là dạng nano phân tử gắn ổn định albumin của paclitaxel được phát triển để khắc phục sự không hòa tan của dạng paclitaxel hòa tan truyền thống (sb-paclitaxel). Nab-paclitaxel cần thời gian truyền ngắn hơn (30 phút vs 3 giờ) và tránh được phản ứng phản vệ dọ không cần chất hòa tan Cremophor EL như sb-paclitaxel. Nab-paclitaxel có thể kém thuận tiện hơn do nên truyền hằng tuần hơn là mỗi 3 tuần nhưng sẽ có lợi hơn để xử trí hoặc phòng tránh độc tính nguy hiểm.

     Thử nghiệm pha 3 cho thấy nab-paclitaxel cho đáp ứng cao hơn và PFS, OS không kém hơn sb-paclitaxel khi kết hợp với carboplatin. Quan trọng hơn sự khác biệt đáp ứng chủ yếu ở nhóm tế bào vảy hơn là nhóm không tế bào vảy. Hơn nữa nab-paclitaxel gây ít độc tính hơn như giảm bạch cầu độ ≥3, độc tính thần kinh ngoại vi và đau cơ, nhiều hơn độc tính thiếu máu độ≥3 và giảm tiểu cầu.

     Nab-paclitaxel cho lợi ích OS so với sb-paclitaxel ở người trên 70 tuổi, điều này kết hợp với ít độc tính hơn và tỉ lệ hoàn thành điều trị cao hơn. Ngoài ra phác đồ hàng tuần nab-paclitaxel có thể hiệu quả hơn. Khuyến cáo hiện nay kết hợp nab-paclitaxel và carboplatin điều trị bước 1 cho cả thể ung thư phổi tế bào vảy và không tế bào vảy. NCCN còn khuyến cáo nab-paclitaxel thay thế paclitaxel, docetaxel nếu người bệnh có phản vệ với 2 loại hóa chất này.

2. Thuốc kháng thể liên hợp ADCs

     Kháng thể liên hợp ADCs là một hệ thống dẫn thuốc đích. ADCs là sự kết hợp kháng thể đơn dòng với hóa chất độc tế bào để dẫn đặc hiệu tới tế bào ác tính. Hiện nay có 2 thuốc được chấp thuận điều trị ung thư phổi là trastuzumab emtansine điều trị UTPKTBN và rovalpituzumab tesirine điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN). Trong thử nghiệm pha 2 ung thư phổi có đột biến HER2, thuốc ADCs trastuzumab emtansine cho đáp ứng 44% và PFS đạt 5 tháng, độc tính thuốc dung nạp được và không có bệnh nhân nào phải dừng điều trị do độc tính.

     Rovalpituzumab tesirine (Roval-T) chống trực tiếp ligand delta-like protein (DLL3) là thuốc mới điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ. Trong thử nghiệm pha 1, Roval-T cho đáp ứng 18%, kiểm soát bệnh 68% ở bệnh nhân UTPTBN tái phát hoặc kháng trị. Quan trọng hơn, sự bộc lộ cao DLL3 cho kiểm soát bệnh cao hơn, với DLL3>50% và <50% tỉ lệ kiểm soát bệnh (DCR) đạt 88% và 50%; đồng thời DLL3 cao >50% cũng cho PFS và OS dài hơn. Độc tính chủ yếu là giảm tiểu cầu, tràn dịch các màng và phản ứng da. DLL3 có thể là marker dự báo trong trường hợp này. Kết hợp với các hoạt chất kháng u khác 1.

Kết hợp với thuốc kháng sinh mạch

     Kháng thể đơn dòng gắn yếu tố phát triển nội mạc VEGF-A, bevacizumab sẽ ức chế tế bào nội mạc biệt hóa và xâm nhập, là một cơ chế sinh ung thư quan trọng. Hiệu quả lâm sàng của bevacizumab đã được chứng minh qua các thử nghiệm. Thử nghiệm ECOG4599 so sánh bevacizumab liều 15mg/kg kết hợp hóa chất carboplatin/paclitaxel với hóa chất đơn thuần, nhóm bevacizumab cải thiện rõ đáp ứng (35% vs 15%) và PFS (6.2 tháng vs 4.5 tháng) và OS (12.3 tháng vs 10.3 tháng) so với hóa chất đơn thuần.

     Thử nghiệm AVAiL đánh giá 2 liều bevacizumab 7.5mg/kg và 15mg/kg. Mặc dù PFS cải thiện hơn ở cả 2 liều nhưng OS không khác biệt giữa 2 liều. Thử nghiệm tiếp theo BEYOND đánh giá bevacizumab + carboplatin/paclitaxel cho cải thiện cả PFS (9.2 tháng vs 6.5 tháng) và OS (24.3 tháng vs 17.7 tháng). Các phân tích gộp khác đều cho cải thiện đáng kể về đáp ứng, PFS, OS so với hóa chất đơn thuần. Bevacizumab có thể gây ho ra máu nguy hiểm, nên khối u gần mạch máu lớn, u tạo hang và u tế bào vảy là chống chỉ định với bevacizumab và chỉ nên dùng với dạng không tế bào vảy. Ramucirumab là kháng thể đơn dòng kháng receptor VEGF 2 và nintedanib là các thuốc kháng sinh mạch đã chứng minh lợi ích điều trị bước 2 và bước sau ung thư phổi. Thử nghiệm pha 3 REVEL so sánh ramucirumab kết hợp docetaxel và docetaxel đơn thuần điều trị bước 2, cải thiện nhỏ nhưng đáng kể về OS (10.5 tháng vs 9.1 tháng) và PFS (4.5 tháng vs 3 tháng) với ramucirumab.

2. Kết hợp thuốc đích

     Mặc dù thuốc đích cải thiện đáng kể sống còn nhưng lợi ích sống còn của hóa chất là rõ ràng khi thuốc đích thất bại, do đó có thể tiếp cận kết hợp hóa chất và thuốc đích để điều trị. Thử nghiệm INTACT 1 đánh giá gefitinib kết hợp cisplatin/gemcitabine, mặc dù không có độc tính đáng kể nhưng hiệu quả lâm sàng chưa có. Thử nghiệm khác kết hợp erlotinib với cisplatin/gemcitabine cũng chưa cho thấy hiệu quả, chỉ nhóm nhỏ bệnh nhân không hoặc hút ít thuốc lá cho thấy hiệu quả về PFS và OS. Thử nghiệm FASFACT-2 lần đầu cho thấy hiệu quả của hóa chất và thuốc đích kháng EGFR. Trong thử nghiệm này, erlotinib dùng xen giữa phác đồ hóa chất (150mg/ngày x ngày 15-28) đã cho cải thiện PFS (16.8 tháng vs 6.9 tháng) và OS (31.4 tháng vs 20.6 tháng). Độc tính tương đương giữa 2 nhóm. Tuy nhiên vẫn cần nhiều nghiên cứu để kết hợp này được chấp thuận điều trị.

3. Kết hợp thuốc miễn dịch

     Hóa chất có thể điều biến khối u nhạy cảm với thuốc miễn dịch ICIs qua sự giải phóng kháng nguyên u, tăng bộc lộ phức hợp miễn dịch MHC, tăng tỉ lệ lympho độc/điều hòa và ức chế các tế bào ức chế dòng tủy, các dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy sự hiệp đồng giữa hóa chất và ICI. Thử nghiệm pha 2 KEYNOTE-021G cho thấy kết hợp pembrolizumab và carboplatin/pemetrexed cải thiện đáng kể đáp ứng và PFS so với hóa chất đơn thuần ở bệnh nhân chưa điều trị và không có đột biến EGFR, ALK và không phụ thuộc PD-L1.

     Lợi ích của kết hợp hóa chất miễn dịch thể hiện rõ hơn qua nghiên cứu KEYNOTE 189 kết hợp pembrolizumab và carboplatin/pemetrexed và duy trì với pemetrexed. Hóa miễn dịch cải thiện rõ PFS (8.8 tháng vs 4.9 tháng) và tỉ lệ OS 1 năm (69.2% vs 49.4%), lợi ích thấy ở mọi dưới nhóm kể cả PD-L1<1%. Độc tính độ 3 hoặc cao hơn là tương đương giữa 2 nhóm (67.2% vs 65.8%) mặc dù tỉ lệ dừng điều trị do độc tính cao hơn ở nhóm hóa miễn dịch (13.8% vs 7.9%). Tương tự với nghiên cứu KEYNOTE 407 cho thấy đáp ứng cao hơn và kéo dài hơn PFS, OS với phác đồ hóa miễn dịch pembrolizumab và carboplatin/paclitaxel (hoặc nab-paclitaxel) ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào vảy di căn với mọi mức độ PD-L1. Điều này dẫn tới hóa miễn dịch là lựa chọn bước 1 tiêu chuẩn cho UTPKTBN giai đoạn tiến triển.

Hóa chất ở giai đoạn sớm ung thư phổi

     Lợi ích sống sót của điều trị hóa chất bổ trợ sau mổ thể hiện ở nhiều nghiên cứu. Trong một phân tích mô tả gần đây thể hiện lợi ích sống sót của hóa chất bổ trợ sau mổ tới 4% sau 5 năm, lợi ích này có ở mọi dưới nhóm. Với u T2abN0, hóa chất bổ trợ có thể áp dụng với nguy cơ cao như: u biệt hóa kém, u≥4cm, xâm nhập màng phổi tạng, mạch máu, cắt hình chêm, không đánh giá được hạch. Với u N2 cắt hoàn toàn thì hóa xạ trị sau mổ có lợi ích hơn hóa chất đơn thuần. Hóa xạ sau mổ có thể là đồng thời hoặc tuần tự tùy theo cách thức mổ hoặc hạch. NCCN khuyến cáo hóa xạ đồng thời cho mổ R2 và hóa xạ đồng thời hoặc tuần tự cho mổ R1.

     Hóa xạ đồng thời cũng ưu việt hơn hóa chất đơn thuần cho giai đoạn 3 không mổ được, hóa xạ đồng thời cũng hiệu quả hơn tuần tự trong trường hợp này (tỉ lệ sống 5 năm 16% vs 10%). Các phác đồ hóa chất cùng xạ trị gồm: cisplatin/etoposide, cisplatin/vinblastin, carboplatin/paclitaxel; cisplatin hoặc carboplatin/pemetrexed (không tế bào vảy). Thử nghiệm PROCAILM so sánh 2 phác đồ cisplatin/pemetrexed và cisplatin/etoposide rồi hóa chất tiếp tục ở giai đoạn 3 không tế bào vảy không mổ được cho thấy hiệu quả sống còn tương đương nhưng phác đồ cisplatin/pemetrexed ít hơn độc tính hạ bạch cầu (24.4% vs 44.5%) và ít độc tính độ 3 hoặc cao hơn (64% vs 76.8%). Do đó cisplatin/pemetrexed là lựa chọn hợp lý cho hóa xạ đồng thời ở giai đoạn này.

Các marker có thể có giá trị

     Các marker có thể dự báo sự đáp ứng tốt với liệu pháp. Tuy nhiên hiện chưa có marker nào có lợi ích lâm sàng rõ dự báo tiên lượng phác đồ platinum. Đột biến KRAS dù có liên quan tới tiên lượng sống kém trong UTPKTBN nhưng không dự báo được hiệu quả hóa trị. Excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) có liên quan tới sự kháng hóa chất platinum trong UTPKTBN. Mức ERCC1 thấp liên quan tới sự tăng tái phát ở bệnh nhân không điều trị sau mổ và liên quan tới sống còn kéo dài ở bệnh nhân điều trị bổ trợ hóa chất platinum và hóa chất giảm nhẹ. Ngoài ra các marker tiềm năng khác như ribonucleotide reductase M1, breast cancer 1, class III betatubulin, Bax and Fas, không có marker nào có giá trị dự đoán đáp ứng hoặc sống sót với hóa chất platinum.

     Thymidylate synthase TS là đích nhắm của pemetrexed và sự bộc lộ của nó liên quan tới đáp ứng điều trị nhóm antifolat ở một số ung thư gồm dạ dày, thực quản, đại tràng. Trong UTPKTBN mức bộc lộ TS cao có tiên lượng xấu sau mổ và mức mRNA TS cao kết hợp đáp ứng kém với hóa chất tân bổ trợ pemetrexed/gemcitabine. Trong thử nghiệm JMDB, cisplatin/pemetrexed có sống còn cao hơn ở nhóm không tế bào vảy và cisplatin/gemcitabine có sống sót cao hơn ở nhóm tế bào vảy, sự đáp ứng kém của ung thư tế bào vảy với pemetrexed liên quan tới mức TS cao ở thể bệnh này. Tuy nhiên trong thử nghiệm lớn giữa nhóm TS âm tính và dương tính với phác đồ hóa chất cisplatin/pemetrexed và cisplatin/gemcitabine thì không có sự khác biệt về đáp ứng và sống sót giữa TS âm tính và dương tính. Cần có thêm các nghiên cứu khác để xác định vai trò của TS với hóa chất có platinum.

Hóa chất với ung thư phổi có đột biến gen

     Các hướng dẫn điều trị đều khuyến cáo điều trị hóa chất sau thất bại với thuốc đích. Một số thử nghiệm so sánh thuốc đích và hóa chất đã cho thấy lợi ích của hóa chất với UTPKTBN có đột biến gen. Với đột biến ALK, hóa chất bộ đôi cisplatin/pemetrexed cho đáp ứng 45% so với 20% nếu dùng đơn chất pemetrexed hoặc docetaxel khi điều trị bước 2.  Pemetrexed cũng thể hiện hoạt tính ở một số đột biến như RET, ROS1. Nên hiện nay các thuốc đích chưa sẵn có thì hóa chất có pemetrexed sẽ là lựa chọn điều trị với các đột biến này. 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Lee SH. Chemotherapy for Lung Cancer in the Era of Personalized Medicine. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2019 Jul;82(3):179-189. doi: 10.4046/trd.2018.0068. Epub 2018 Dec 20. PMID: 30841023; PMCID: PMC6609523.

Để biết thêm chi tiết xin liên hệ:

• Ths.Bs. Trần Khôi.
• Bệnh viện Phổi Hà Nội
• 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng, Hà Nội
• Hotline: 0983 812 084, 0913 058 294
• Website: bstrankhoi.vn
• CHỮA BỆNH UNG THƯ PHỔI: https://www.facebook.com/groups/894940984347355
• YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCjueL8VycYzFjGkVcglHV2g (comment các vấn đề thắc mắc)