ĐỘT BIẾN ALK VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ

     ĐỘT BIẾN TÁI SẮP XẾP GEN ALK VÀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ

     Khoảng 5% UTPKTBN có đột biến tái sắp xếp gen ALK. Đột biến ALK gây ra sự đề kháng thuốc đích với đột biến EGFR nhưng lại có đặc điểm lâm sàng tương tự đột biến EGFR như: gặp ở thể ung thư phổi biểu mô tuyến, ít hoặc không hút thuốc. Đột biến ALK thường không gặp ở ung thư phổi biểu mô vảy, có thể gặp ở ung thư phổi “có thành phần biểu mô vảy”.

     NCCN khuyến cáo xét nghiệm đột biến ALK cho bệnh nhân UTPKTBN không phải tế bào vảy giai đoạn di căn, dựa trên hiệu quả thuốc đích cho đột biến ALK gồm: alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib.

• Alectinib được khuyến cáo ưu tiên điều trị bước 1 cho UTPKTBN có đột biến ALK giai đoạn di căn. NCCN phân tầng khuyến cáo điều trị bước 1 với các thuốc đích còn lại: brigatinib, ceritinib, crizotinib như sau:
• Brigatinib, ceritinib được khuyến cáo khác cho đột biến ALK
• Crizotinib được khuyến cáo trong một số tình huống cụ thể.

     Bệnh nhân có đột biến ALK sẽ không đáp ứng với liệu pháp miễn dịch. Bệnh nhân tiến triển sau điều trị bước 1 với alectinib, brigatinib, crizotinib, ceritinib được khuyến cáo điều trị bước 2 với các thuốc còn lại.

     Alectinib

     Với điều trị bước 1, alectinib cho thời gian sống không tiến triển >20.3 tháng theo các nghiên cứu hiện tại, làm giảm tới 53% nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử vong so với crizotinib. Độc tính cũng ít hơn, gặp ở khoảng 26% bệnh nhân.

     Với điều trị bước sau, chẳng hạn với tiến triển sau crizotinib, alectinib cho tỉ lệ đáp ứng từ 48-50% với thời gian đáp ứng khoảng 11.2 tháng; với di căn não, tỉ lệ kiểm soát bệnh tới 83% và thời gian đáp ứng khoảng 10.3 tháng.

     Các độc tính chính ở độ 1, 2 gồm: táo bón, mệt mỏi, phù ngoại vi. NCCN khuyến cáo alectinib là liệu pháp bước sau cho UTPKTBN có đột biến ALK tiến triển sau crizotinib.

     Crizotinib

     Crizotinib ức chế các đột biến ALK, ROS1, một số dạng đột biến MET (khuếch đại MET, đột biến bỏ qua exon14), được chấp thuận điều trị UTPKTBN di căn có đột biến ALK, ROS1. NCCN khuyến cáo 4 thuốc alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib cho đột biến ALK. Khuyến cáo 2 thuốc crizotinib, entrectinib (ưu tiên) cho đột biến ROS1.

     So sánh với hóa chất điều trị bước 1 UTPKTBN di căn, crizotinib cải thiện triệu chứng nhanh hơn, thời gian tới khi tiến triển đạt 7 tháng đến 1 năm, tương đối ít độc tính hơn hóa chất, tuy nhiên một số bệnh nhân gặp viêm phổi do thuốc và crizotinib nên dừng ở những trường hợp này và không nên dùng những loại thuốc đích khác.

     Crizotinib được NCCN phân loại khuyến cáo trong một số tình huống điều trị bước 1 cho đột biến ALK. Crizotinib có thể tiếp tục sau khi có dấu hiệu tiến triển tùy theo loại tiến triển, nhưng không tiếp tục nếu có tiến triển tại não do hiện tại đã có các thế hệ thuốc khác ngấm tốt hơn vào não (alectinib, ceritinib, brigatinib).

     Crizotinib điều trị bước sau giúp cải thiện thời gian sống không tiến triển (7.7 tháng vs 3 tháng) và tỉ lệ đáp ứng (65% vs 20%) so với đơn trị hóa chất (docetaxel, pemetrexed) sau khi tiến triển bước 1 hóa chất và chưa dùng thuốc đích ức chế ALK.

     Ceritinib

     Ceritinib ức chế đột biến ALK, ROS1. So sánh với hóa chất bộ đôi platinum bước 1, ceritinib cải thiện rõ thời gian sống không tiến triển PFS đạt 16.6 tháng vs 8.1 tháng hóa chất. Độc tính với ceritinib như: tiêu chảy 85%, buồn nôn 69%, nôn 66%, tăng ALT máu 60%. NCCN khuyến cáo certinib điều trị bước 1 cho UTPTBN di căn có đột biến ALK.

     Ceritinib điều trị bước sau so với hóa chất ở bệnh nhân tiến triển ít nhất 2 phác đồ (hóa chất, crizotinib) cho thấy cải thiện đáng kể thời gian sống không tiến triển trung bình so với hóa chất (5.4 tháng vs 1.6 tháng). Với bệnh nhân tiến triển sau ít nhất 2 phác đồ (có crizotinib) và có di căn não, tỉ lệ đáp ứng ceritinib là 38%, thời gian đáp ứng 9.7 tháng, tỉ lệ đáp ứng nội sọ đạt 45%.

     Brigatinib

     Brigatinib là thuốc ức chế đột biến ALK.

     Trong 1 thử nghiệm pha 3 so sánh brigatinib với crizotinib ở bệnh nhân đột biến ALK di căn, thấy thời gian sống không tiến triển cải thiện đáng kể với brigatinib, giảm 51% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong. Tỉ lệ đáp ứng nội sọ cũng cao hơn với brigatinib 78% vs 29% crizotinib. NCCN khuyến cáo brigatinib điều trị bước 1 trong UTPKTBN giai đoạn di căn có đột biến ALK.

     Trong điều trị bước sau khi tiến triển bước 1 crizotinib với 2 liều brigatinib: 90mg, 180mg. Tỉ lệ đáp ứng chung là 45%, 54% với 2 liều, tỉ lệ đáp ứng nội sọ 2 liều là 42%, 67%. Thời gian sống không tiến triển trung bình là 9.2 tháng và 12.9 tháng. Độc tính từ độ 3 trở lên với 2 mức liều là: tăng huyết áp (6%), viêm phổi (3%, 5%). NCCN khuyến cáo brigatinib điều trị bước sau cho UTPKTBN có đột biến ALK tiến triển sau crizotinib. Chú ý theo dõi triệu chứng hô hấp nhất là trong tuần đầu tiên điều trị.

Contact: Ths. Bs Trần Khôi - Bv Phổi Hà Nội

Hotline: 0983 812 084 – 0913 058 294