ĐỘT BIẾN ALK TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

     ĐỘT BIẾN GEN ALK TRONG UNG THƯ PHỔI

1. Tổng quan về đột biến ALK và khuyến cáo điều trị 

Khoảng 5% bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen ALK. Đột biến ALK gây ra sự kháng thuốc với thuốc đích điều trị đột biến gen EGFR. Bệnh nhân có đột biến ALK thường không hoặc hút thuốc ít và ở thể bệnh ung thư biểu mô tuyến.

Với ung thư phổi không tế bào vảy giai đoạn di căn, đột biến ALK được khuyến cáo thực hiện do hiệu quả của các loại thuốc đích như: ALECTINIB, BRIGATINIB, CERITINIB, LORLATINIB, CRIZOTINIB với đột biến gen này. Ung thư phổi tế bào vảy cũng có thể xét nghiệm tìm đột biến gen ALK nhưng tỉ lệ có sẽ thấp hơn nhiều.

Các phương pháp xét nghiệm đột biến ALK gồm: xét nghiệm FISH, sàng lọc nhanh IHC, giải trình tự gen NGS.

NCCN phân tầng ưu tiên điều trị bước 1 với người bệnh có đột biến ALK như sau:

+ Điều trị ưu tiên với thuốc ALECTINIB, BRIGATINIB, LORLATINIB

+ Điều trị cân nhắc với CERITINIB

+ Điều trị trong trường hợp cụ thể với CRIZOTINIB.

Người bệnh có đột biến ALK sẽ không đáp ứng với thuốc điều trị miễn dịch ung thư thì phổi.

Nếu bệnh tiến triển tái phát sau khi dùng thuốc đích bước 1 với ALECTINIB, BRIGATINIB, LORLATINIB, CERITINIB, CRIZOTINIB thì điều trị tiếp theo sẽ phụ thuộc vào tình trạng di căn và thuốc đích có thể điều trị là ALECTINIB, BRIGATINIB, LORLATINIB, CERITINIB.

2. Các thuốc đích điều trị ung thư phổi có đột biến gen ALK

     Hiện nay có 5 loại thuốc đích được khuyến cáo điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen ALK gồm: ALECTINIB, BRIGATINIB, CERITINIB, LORLATINIB, CRIZOTINIB.

ALECTINIB

     Alectinib là thuốc đích thế hệ 2 ức chế đột biến tái sắp xếp gen ALK.

     Điều trị bước 1:

     Thử nghiệm pha 3 ALEX đánh giá điều trị bước 1 giữa alectinib và crizotinib ở 303 bệnh nhân có đột biến ALK gồm cả bệnh nhân có di căn não không triệu chứng. Tỉ lệ bệnh tiến triển hoặc tử vong thấp hơn ở nhóm alectinib với 41% so với nhóm crizotinib 68%. Tỉ lệ sống không tiến triển cao hơn đáng kể ở nhóm alectinib đạt 68.4% so với nhóm crizotinib là 48.7%. Thời gian sống không tiến triển trung bình hiện chưa đạt ở nhóm alectinib so với 11.1 tháng ở nhóm crizotinib. Tỉ lệ bệnh tiến triển thần kinh trung ương ít hơn ở nhóm alectinib với 12% so với nhóm crizotinib là 45%. Tỉ lệ đáp ứng đạt 83% ở nhóm alectinib so với 75% ở nhóm crizotinib. 

     NCCN khuyến cáo alectinib là lựa chọn điều trị bước 1 ưu tiên ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di căn có đột biến ALK.

     Điều trị bước sau:  

     Thử nghiệm pha 2 đánh giá alectinib điều trị ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến ALK và bệnh tiến triển sau crizotinib, tỉ lệ đáp ứng từ 48-50%.

     Trong thử nghiệm lớn hơn với 138 bệnh nhân, tỉ lệ đáp ứng với alectinib đạt 50% và thời gian đáp ứng trung bình đạt 11.2 tháng. Với tổn thương hệ thần kinh có tỉ lệ kiểm soát đạt 83% và thời gian đáp ứng trung bình 10.3 tháng. Trong 84 bệnh nhân có di căn hệ thần kinh, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 27%.

     NCCN khuyến cáo alectinib điều trị bước sau ở bệnh nhân có đột biến ALK và bệnh tiến triển sau khi dùng crizotinib.

BRIGATINIB

     Brigatinib là thuốc đích thế hệ 2 ức chế đột biến tái sắp xếp gen ALK

     Điều trị bước 1:

     Thử nghiệm pha 3 ALTA-1L so sánh brigatinib và crizotinib điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến ALK. Tỉ lệ sống không tiến triển cao hơn ở nhóm brigatinib đạt 67% so với 43% ở nhóm crizotinib. Tỉ lệ đáp ứng nội sọ cũng cao hơn ở nhóm brigatinib đạt 78% so với 29% nhóm crizotinib.

     NCCN khuyến cáo brigatinib là điều trị bước 1 ưu tiên với ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến ALK dương tính. Brigatinib cũng là lựa chọn ưu tiên nếu đột biến ALK phát hiện khi đang điều trị hóa chất bước 1.

     Điều trị bước sau:

     Thử nghiệm pha 2 ALTA so sánh 2 liều brigatinib 90mg và 180mg/ngày ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến ALK và bệnh tiến triển hoặc không dung nạp với crizotinib. Tỉ lệ đáp ứng chung là 45% và 54%. Tỉ lệ đáp ứng nội sọ đạt 42% và 67% ở nhóm di căn não đo lường được. Thời gian sống không tiến triển trung bình đạt 9.2 tháng và 12.9 tháng.

     NCCN khuyến cáo brigatinib là điều trị bước sau với ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến ALK và bệnh tiến triển sau crizotinib. Bệnh nhân dùng brigatinib cần theo dõi sát dấu hiệu hô hấp đặc biệt trong tuần đầu điều trị.

CERITINIB

     Ceritinib là thuốc đích thế hệ 2 ức chế đột biến tái sắp xếp gen ALK và ROS1.

     Điều trị bước 1:

     Thử nghiệm pha 3 ASCEND-4 so sánh ceritinib với hóa chất bộ đội platinum điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến ALK. Thời gian sống không tiến triển trung bình đạt 16.6 tháng với ceritinib và 8.1 tháng nhóm hóa chất. Với ceritinib độc tính hay gặp gồm tiêu chảy 85%, buồn nôn 69%, nôn 66% và tăng ALT 60%.

     NCCN khuyến cáo ceritinib điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến ALK. Ceritinib được phân tầng là khuyến cáo khác.

     Điều trị bước sau:

     Thử nghiệm pha 3 ASCEND-5 so sánh ceritnib với hóa chất (pemetrexed hoặc docetaxel) ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến ALK đã điều trị ít nhất 2 phác đồ và bệnh tiến triển (hóa chất và crizotinib). Nhóm ceritinib cải thiện đáng kể thời gian sống không tiến triển trung bình đạt 5.4 tháng so với 1.6 tháng hóa chất.

     Thử nghiệm pha 2 ASCEND-2 đánh giá ceritinib ở bệnh nhân tiến triển sau ít nhất 2 phác đồ trong đó có crizotinib thấy tỉ lệ đáp ứng đạt 38%, thời gian đáp ứng 9.7 tháng. Tỉ lệ đáp ứng nội sọ là 45%.

     NCCN khuyến cáo ceritinib là điều trị bước sau cho ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến ALK và bệnh tiến triển sau crizotinib.

CRIZOTINIB

     Crizotinib là thuốc đích thế hệ 1 ức chế đột biến tái sắp xếp ALK, ROS1 và một vài đột biến MET (khuếch đại MET hoặc METex14 skipping).

     Điều trị bước 1:

     Thử nghiệm pha 3 PROFILE 1014 so sánh crizotinib và hóa chất bước 1 và điều trị bước sau (PROFILE 1017) ở ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến ALK. Điều trị bước 1 với crizotinib cải thiện thời gian sống không tiến triển, tỉ lệ đáp ứng (74% so với 45%), triệu chứng, chất lượng sống khi so sánh với hóa chất. Crizotinib có tỉ lệ đáp ứng cao >60% kể cả nhóm di căn não.

     Bệnh nhân đáp ứng crizotinib có thể cải thiện nhanh triệu chứng, thời gian trung bình tới khi tiến triển khoảng 7 tháng đến 1 năm. Crizotinib tương đối ít tác dụng phụ (bệnh mắt, phù, tăng nhẹ chức năng thận). Tuy nhiên một vài bệnh nhân bị viêm phổi và crizotinib nên dừng ở những bệnh nhân này.

     NCCN khuyến cáo crizotinib điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến ALK. Crizotinib được khuyến cáo trong một vài tình huống cụ thể.

     Điều trị bước sau:

     Crizotinib điều trị bước sau cải thiện thời gian sống không tiến triển (7.7 tháng so với 3 tháng) và tỉ lệ đáp ứng (65% và 20%) khi so sánh với docetaxel hoặc pemetrexed ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến ALK và bệnh tiến triển sau hóa chất.

LORLATINIB

     Lorlatinib là thuốc đích thế hệ 3 ức chế đột biến ALK, ROS1, có khả năng thấm tốt vào hệ thần kinh. Lorlatinib ức chế rộng các đột biến kháng ALK xuất hiến sau khi dùng thuốc đích thế hệ 1, 2.

     Điều trị bước 1:

     Thử nghiệm pha 3 CROWN so sánh lorlatinib với crizotinib điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến ALK. Ở thời điểm 12 tháng, 78% sống sót không bệnh tiến triển ở nhóm lorlatinib so với 39% crizotinib. Tỉ lệ đáp ứng đạt 75% lorlatinib so với 58% crizotinib. Với di căn não đo lường được, 82% có đáp ứng lorlatinib (71% đạt đáp ứng hoàn toàn) so với chỉ 23% nhóm crizotinib. Tăng lipid máu, phù, tăng cân, bệnh thần kinh ngoại vi, nhận thức là tác dụng phụ chính với lorlatinib.

     NCCN khuyến cáo lorlatinib điều trị ưu tiên bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến ALK.

     Điều trị bước sau:

     Dữ liệu cho thấy lorlatinib hiệu quả ở bệnh nhân có bệnh tiến triển sau thuốc đích ALK khác gồm cả nhóm di căn thần kinh. Thử nghiệm pha 2 đánh giá lorlatinib ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến ALK, ROS1 và bệnh tiến triển sau thuốc đích ALK, nhiều bệnh nhân có di căn thần kinh không triệu chứng. Ở bệnh nhân đã dùng ít nhất 1 phác đồ thuốc đích ALK, tỉ lệ đáp ứng đạt 47%. Với di căn não đo lường được, tỉ lệ đáp ứng nội sọ là 63%. Lorlatinib vẫn hiệu quả nếu đã dùng tới 3 thuốc đích ALK trước đây. Lorlatinib hiệu quả với cả đột biến kháng thuốc ALK G1202R thường xuất hiện sau khi dùng thuốc đích thế hệ 2.

     NCCN khuyến cáo lorlatinib là điều trị bước sau cho một số bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến ALK và bệnh tiến triển sau thuốc đích ALK.

TÀI LIỆU THAM KHẢO:

NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non Small-Cell Lung Cancer 2022.

Để biết thêm chi tiết xin liên hệ:

•  Ths.Bs. Trần Khôi.
•  Bệnh viện Phổi Hà Nội
•  44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng, Hà Nội
•  Hotline: 0983 812 084, 0913 058 294
• CHỮA BỆNH UNG THƯ PHỔI: https://www.facebook.com/groups/894940984347355
• YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCjueL8VycYzFjGkVcglHV2g