Chiến lược điều trị kết hợp thuốc đích trong ung thư phổi không tế bào nhỏ mang đột biến KRAS G12C

I. Giới thiệu

    Trong hơn một thập kỷ qua, đột biến KRAS G12C – từng được coi là mục tiêu “không thể nhắm đến” – đã trở thành một điểm đột phá trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN, viết tắt tiếng Anh là NSCLC - Non-Small Cell Lung Cancer). Việc phát triển các thuốc ức chế KRAS G12C như sotorasib và adagrasib đã mở ra kỷ nguyên mới của điều trị trúng đích. Tuy nhiên, hiệu quả đơn trị thường bị giới hạn bởi hiện tượng kháng thuốc tiên phát và mắc phải. Do đó, chiến lược kết hợp các liệu pháp điều trị đang được chú trọng, nhằm tăng cường hiệu quả lâm sàng và kéo dài thời gian kiểm soát bệnh.

II. Cơ sở sinh học và cơ chế kháng thuốc của KRAS G12C

1. Vai trò của KRAS trong tế bào ung thư

    KRAS là một protein thuộc họ RAS, đóng vai trò là GTPase – một loại enzyme giúp tế bào truyền tín hiệu từ các thụ thể bề mặt (như EGFR) vào bên trong tế bào. KRAS chuyển đổi giữa hai trạng thái:

• Hoạt hóa khi gắn với GTP (guanosine triphosphate)

• Bất hoạt khi gắn với GDP (guanosine diphosphate)

    Đột biến KRAS G12C khiến glycine tại vị trí 12 bị thay bằng cysteine, làm cho protein này mắc kẹt ở trạng thái hoạt hóa, dẫn đến việc kích hoạt liên tục các con đường tín hiệu như MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) và PI3K-AKT-mTOR, từ đó thúc đẩy tăng sinh, chống chết tế bào và di căn.

2. Cơ chế kháng thuốc

    Mặc dù các thuốc như sotorasib có khả năng liên kết cộng hóa trị với cysteine và giữ KRAS ở trạng thái bất hoạt, kháng thuốc vẫn xuất hiện qua hai dạng chính:

• Kháng tiên phát: do sự hoạt hóa sẵn có của các con đường bù như RTK (Receptor Tyrosine Kinase), PI3K (Phosphoinositide 3-kinase), hoặc sự hiện diện của các đột biến đi kèm như KEAP1, STK11.

• Kháng mắc phải: xảy ra sau thời gian điều trị, với cơ chế bao gồm:

  • Đột biến thứ phát tại vị trí gắn thuốc (ví dụ: Y96D)

  • Xuất hiện các đột biến KRAS khác (như G12D, G13D)

  • Tăng hoạt MET, BRAF, hoặc chuyển dạng mô học từ ung thư tuyến sang tế bào vảy hoặc ung thư tế bào nhỏ

III. Chiến lược kết hợp thuốc trong lâm sàng

1. Kết hợp với thuốc ức chế EGFR

    EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) là một trong các thụ thể tyrosine kinase quan trọng, khi hoạt hóa sẽ dẫn đến tăng sinh tế bào. Trong một số trường hợp, ung thư phụ thuộc vào EGFR dù đã có đột biến KRAS.

Các nghiên cứu tiêu biểu:

• Sotorasib + Panitumumab (CodeBreaK 300): ORR (Tỷ lệ đáp ứng khách quan) 26.4%, PFS (Thời gian sống không tiến triển) 5.6 tháng

• Adagrasib + Cetuximab (KRYSTAL-1): ORR 46%, PFS 6.9 tháng

• Divarasib + Cetuximab: ORR 62.5%, PFS 8.1 tháng

2. Kết hợp với thuốc ức chế SHP2

    SHP2 là một protein tyrosine phosphatase, đóng vai trò trung gian trong truyền tín hiệu từ RTK đến KRAS. Ức chế SHP2 có thể chặn kích hoạt KRAS từ upstream.

• JDQ443 + TNO155: ORR 33% ở bệnh nhân chưa từng điều trị

• Sotorasib + RMC4630: ORR 50% ở bệnh nhân KRAS G12C chưa từng điều trị

3. Kết hợp với thuốc ức chế MEK

    MEK (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase) là thành phần của con đường MAPK. Ức chế đồng thời KRAS và MEK giúp kiểm soát tín hiệu xuyên qua con đường này hiệu quả hơn.

• Sotorasib + Trametinib: hiệu quả khiêm tốn (~20% ở UTPKTBN)

• Sotorasib + Avutometinib (ức chế kép RAF/MEK): ORR 40%

4. Kết hợp với liệu pháp miễn dịch (ICI – Immune Checkpoint Inhibitor)

PD-1/PD-L1 là các phân tử điều hòa miễn dịch. Kết hợp thuốc đích KRAS G12C với ICI giúp tăng cường đáp ứng miễn dịch kháng u.

• Adagrasib + Pembrolizumab (KRYSTAL-7): ORR 63% ở nhóm PD-L1 ≥ 50%

• Sotorasib + Pembrolizumab hoặc Atezolizumab: ORR 30%, nhưng độc tính độ 3–4 cao (72% nếu dùng đồng thời)

• MK1084 + Pembrolizumab: ORR lên đến 71%

5. Kết hợp với hóa trị liệu

• Sotorasib + Carboplatin + Pemetrexed:

  • ORR: 65% ở điều trị bước đầu (first-line)

  • SCARLET trial: ORR lên tới 88.9%, PFS 5.7 tháng

Hóa trị giúp phá vỡ hàng rào miễn dịch và tăng tính miễn dịch kháng u khi kết hợp với thuốc đích.

IV. Các phối hợp đang được thử nghiệm lâm sàng

1. Kết hợp với thuốc ức chế SOS1

SOS1 (Son of Sevenless homolog 1) là yếu tố trao đổi nucleotide GDP–GTP cho KRAS.

• BI1701963 + Adagrasib, MRTX0902 + Adagrasib đang thử nghiệm

2. Kết hợp với RAS hoang dã (wild-type)

• NRAS, HRAS có thể phản hồi bù làm mất hiệu quả điều trị

• RMC6236 + RMC6291: phối hợp RAS(ON) và G12C(ON)

3. Kết hợp với ức chế ERK

ERK (Extracellular Signal-Regulated Kinase) là đích cuối trong con đường MAPK.

• Temuterkib + LY3537982, ERAS-007 + Sotorasib đang ở pha I

4. Kết hợp với ức chế PI3K/AKT/mTOR

• Divarasib + Inavolisib (ức chế PI3K)

• Sotorasib + Everolimus/Nab-sirolimus (ức chế mTOR)

5. Kết hợp với CDK4/6

• CDK4/6 điều hòa chu kỳ tế bào qua protein RB và CDKN2A

• Palbociclib + Adagrasib (KRYSTAL-16), Ribociclib + JDQ443 đang được thu nhận bệnh nhân

6. Các phối hợp tiềm năng khác

• YAP/TAZ–TEAD: điều phối phiên mã, thúc đẩy kháng thuốc → GNE-7883 tiềm năng

• FAK (Focal Adhesion Kinase): phối hợp Sotorasib hiệu quả trên mô hình tiền lâm sàng

• Farnesyltransferase (FTase): KO-2806 + Adagrasib

• Các đích mới: ULK1/2 (autophagy), PARP (DNA repair), VEGF (angiogenesis)

V. Kết luận

    Dù Sotorasib và Adagrasib đã tạo nên bước ngoặt trong điều trị ung thư phổi mang đột biến KRAS G12C, hiệu quả đơn trị vẫn còn hạn chế do cơ chế kháng thuốc phức tạp. Chiến lược phối hợp điều trị với các thuốc đích khác, miễn dịch, hoặc hóa trị đang mở ra hướng đi khả thi để:

• Vượt qua kháng thuốc tiên phát hoặc mắc phải

• Kéo dài thời gian kiểm soát bệnh (PFS) và tăng sống còn tổng thể (OS – Overall Survival)

• Cá thể hóa điều trị dựa trên sinh học khối u, trạng thái miễn dịch và các yếu tố di truyền đồng phát

    Trong tương lai, các nghiên cứu lâm sàng pha III sẽ tiếp tục đánh giá độ an toàn, hiệu quả và lựa chọn phối hợp tối ưu cho từng nhóm bệnh nhân. Việc sử dụng biomarker để phân tầng điều trị và tối ưu hóa phác đồ phối hợp sẽ là chìa khóa trong quản lý bệnh nhân ung thư phổi đột biến KRAS G12C.

Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi