ĐIỀU TRỊ BƯỚC 2 SAU THẤT BẠI BƯỚC 1 Ở GIAI ĐOẠN IV UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ (NSCLC): HƯỚNG DẪN LÂM SÀNG CẬP NHẬT 2025

I. GIỚI THIỆU

    Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn IV chiếm tỷ lệ cao trong tổng số ca ung thư phổi, và là nguyên nhân tử vong hàng đầu. Trong nhiều năm qua, điều trị bước 1 đã có những bước tiến vượt bậc nhờ sự phát triển của các thuốc nhắm trúng đích (targeted therapy), liệu pháp miễn dịch (immunotherapy), và hóa trị truyền thống. Tuy nhiên, đa số bệnh nhân vẫn tiến triển hoặc tái phát, yêu cầu chiến lược điều trị bước 2.

    Trong khuôn khổ NCCN Guidelines 2025, điều trị bước 2 được xem là giai đoạn quyết định đối với hiệu quả điều trị dài hạn, nhất là trong bối cảnh bệnh nhân đã tiếp nhận TKI hoặc miễn dịch.

II. NGUYÊN TẮC LỰA CHỌN ĐIỀU TRỊ BƯỚC 2

Việc lựa chọn phác đồ điều trị bước 2 không đơn thuần là thay thuốc sau thất bại mà cần đánh giá lại toàn bộ quá trình điều trị trước đó và phân tầng bệnh nhân dựa trên các yếu tố sau:

1. Đánh giá lại đặc điểm bệnh học và lâm sàng:

• Hiệu suất hoạt động (Performance Status): Chỉ số ECOG 0–1 là điều kiện cần để cân nhắc các liệu pháp mạnh như kết hợp docetaxel + ramucirumab. Với ECOG ≥2, cần thận trọng, ưu tiên thuốc ít độc tính hoặc chăm sóc giảm nhẹ.
• Di căn ưu thế: Nếu bệnh nhân có di căn não, cần xem xét các thuốc có khả năng vượt qua hàng rào máu não (như osimertinib, lorlatinib). Nếu tổn thương xương, cần điều trị phối hợp bisphosphonate hoặc denosumab.
• Biomarker: Mức PD-L1, đột biến gen (EGFR, ALK, ROS1...), LDH, dNLR, và các chỉ dấu viêm khác giúp phân tầng tiên lượng và đáp ứng điều trị.

2. Xem xét điều trị bước 1 đã dùng:

• Hóa trị đơn thuần: Nếu bước 1 là hóa trị, bệnh nhân có thể hưởng lợi từ miễn dịch đơn độc nếu PD-L1 cao.
• Miễn dịch đơn độc: Nếu đã dùng IO, nên chuyển sang hóa trị kép hoặc đơn thuần tùy tình trạng.
• IO + hóa trị: Lựa chọn tiếp theo nên là hóa trị đơn hoặc kết hợp thêm kháng VEGFR (như ramucirumab).
• TKI: Với bệnh nhân đã dùng EGFR-TKI hoặc ALK-TKI, cần làm lại sinh thiết lỏng hoặc mô để đánh giá cơ chế kháng thuốc.

3. Phân loại nguyên nhân thất bại:

• Kháng nguyên phát (Primary resistance): Bệnh không đáp ứng ngay từ đầu, thường gặp ở IO hoặc TKI. Khi đó, chuyển nhóm thuốc là bắt buộc.
• Kháng mắc phải (Acquired resistance): Bệnh ban đầu đáp ứng tốt nhưng sau đó tiến triển. Cần xác định đột biến mới (như T790M, C797S, MET amp...) để có chiến lược cụ thể.
• Ngưng thuốc vì độc tính: Trong trường hợp ngừng vì tác dụng phụ, có thể dùng lại nhóm thuốc khác có cùng mục tiêu nhưng ít độc tính hơn.
• Tiến triển muộn sau thời gian ổn định: Nếu thời gian kiểm soát bệnh kéo dài (>12 tháng), có thể tái thử phác đồ cũ hoặc thuốc trong cùng nhóm.

4. Nguyên lý điều trị tổng quát:

• Cá nhân hóa: Không có một công thức chung cho tất cả bệnh nhân. Điều trị phải dựa trên hồ sơ gen, mức độ tiến triển và mong muốn của người bệnh.
• Tuần tự và chọn lọc: Không nên dùng "tất cả cùng lúc". Mỗi bước điều trị cần tính toán đến các lựa chọn tương lai.
• Tái đánh giá định kỳ: Cần chụp lại hình ảnh và xét nghiệm máu mỗi 2–3 chu kỳ để xác định hướng đi tiếp theo.
• Tư vấn và đồng thuận: Bệnh nhân và người nhà cần được giải thích rõ tiên lượng, mục tiêu điều trị và chi phí liên quan.

    Với việc mở rộng nguyên tắc này, bác sĩ sẽ có nền tảng vững chắc để xây dựng phác đồ bước 2 phù hợp và hiệu quả hơn trong thực hành lâm sàng.

III. PHÂN LOẠI THEO TIỀN SỬ ĐIỀU TRỊ (Mở rộng chi tiết)

    Trong điều trị bước 2 NSCLC giai đoạn IV, một trong những yếu tố then chốt là phân loại bệnh nhân theo phác đồ đã sử dụng ở bước 1. Điều này giúp định hướng lựa chọn thuốc hiệu quả, tránh lặp lại nhóm thuốc không còn tác dụng.

1. Bệnh nhân KHÔNG có đột biến gen (EGFR/ALK âm tính)

1.1. Đã dùng hóa trị + miễn dịch (IO):

• Đây là lựa chọn phổ biến bước 1 hiện nay.
• Nếu tiến triển sau ≥6 tháng: ưu tiên docetaxel + ramucirumab theo REVEL Trial.
• Nếu tiến triển <6 tháng hoặc thể trạng yếu: đơn hóa trị với gemcitabine, vinorelbine hoặc pemetrexed (nếu chưa dùng).
• Nếu có di căn não nặng: nên ưu tiên các thuốc vượt hàng rào máu não hoặc cân nhắc chăm sóc hỗ trợ.

1.2. Đã dùng miễn dịch đơn độc:

• Thường gặp ở bệnh nhân có PD-L1 ≥50%.
• Bước 2 nên là hóa trị kép với platinum + pemetrexed (nếu không chống chỉ định).

1.3. Đã dùng hóa trị đơn độc:

• Đây là nhóm còn lại ít gặp hơn.
• Nếu PD-L1 cao (≥50%): xem xét dùng pembrolizumab đơn độc.
• Nếu PD-L1 thấp hoặc không đủ điều kiện miễn dịch: docetaxel ± ramucirumab hoặc các hóa chất thay thế.

2. Bệnh nhân có đột biến EGFR (+)

2.1. Đã dùng TKI thế hệ 1 hoặc 2 (gefitinib, erlotinib, afatinib):

• Cần làm lại gen (từ mô hoặc sinh thiết lỏng) để tìm T790M.
• Nếu T790M dương tính: chuyển sang osimertinib.
• Nếu âm tính hoặc không đủ mô: cân nhắc hóa trị hoặc thử nghiệm thuốc mới.

2.2. Đã dùng osimertinib:

• Nếu tiến triển hệ thần kinh trung ương: có thể tiếp tục osimertinib nếu còn hiệu quả nội sọ.
• Nếu tiến triển toàn thân:
• Làm NGS để đánh giá đột biến như MET amp, C797S...
• Nếu MET dương tính: ưu tiên amivantamab + lazertinib
• Nếu không có đột biến mới: hóa trị hoặc thử nghiệm thuốc nhắm trúng đích thế hệ mới (bi-specific Ab, ADC...)

2.3. Bệnh nhân có đột biến ALK (+)

• Nếu mới chỉ dùng crizotinib: chuyển sang thế hệ 2 như alectinib, brigatinib.
• Nếu đã dùng alectinib hoặc brigatinib và bệnh tiến triển:
• Làm lại gen nếu có điều kiện
• Cân nhắc dùng lorlatinib (thế hệ 3)
• Nếu thất bại sau lorlatinib: chuyển sang hóa trị ± miễn dịch (tùy PD-L1 và thể trạng).

2.4. Các đột biến khác (ít gặp hơn nhưng có thuốc đích riêng)

• ROS1: nếu thất bại crizotinib → lorlatinib, entrectinib.
• RET: dùng selpercatinib hoặc pralsetinib.
• BRAF V600E: ưu tiên dabrafenib + trametinib.
• MET exon 14 skipping: capmatinib, tepotinib.
• NTRK fusion: larotrectinib hoặc entrectinib.
• Nếu thất bại thuốc đích: hóa trị ± miễn dịch tùy chỉ số PD-L1 và ECOG.

Việc phân loại cụ thể theo tiền sử điều trị giúp bác sĩ nhanh chóng xác định lựa chọn hợp lý, tránh mất thời gian và độc tính không cần thiết. Đồng thời, cần luôn sẵn sàng tái đánh giá gen khi có tiến triển để phát hiện các cơ chế kháng thuốc mới.

III. THỰC HÀNH LÂM SÀNG & THÁCH THỨC TẠI VIỆT NAM

Việc áp dụng phác đồ điều trị bước 2 tại Việt Nam còn nhiều rào cản thực tế. Các thách thức chính bao gồm:

1. Hạn chế về xét nghiệm gen

• Không phải bệnh viện nào cũng có điều kiện thực hiện giải mã gen thế hệ mới (NGS), khiến bác sĩ khó đưa ra quyết định chính xác khi bệnh tiến triển.
• Sinh thiết mô và sinh thiết lỏng còn tốn kém và ít được bảo hiểm hỗ trợ.

2. Tiếp cận thuốc mới còn giới hạn

• Nhiều thuốc như amivantamab, lazertinib, pralsetinib... chưa có sẵn hoặc chưa được bảo hiểm y tế chi trả.
• Thuốc thử nghiệm lâm sàng chưa phổ biến rộng rãi ngoài các bệnh viện tuyến trung ương.

3. Chi phí điều trị cao

• Các phác đồ bước 2 như docetaxel + ramucirumab, osimertinib, lorlatinib có giá thành cao.
• Gánh nặng kinh tế ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân vùng sâu vùng xa.

4. Thiếu cơ sở dữ liệu điều trị nội địa

• Việt Nam chưa có kho dữ liệu về tỷ lệ đáp ứng bước 2 theo từng loại gen, làm hạn chế khả năng cá nhân hóa.

5. Giải pháp đề xuất

• Cần tăng cường hợp tác đa ngành: bác sĩ – xét nghiệm – bảo hiểm – quản lý.
• Khuyến khích các bệnh viện xây dựng quy trình tầm soát đột biến trước khi chọn điều trị bước 2.
• Phát triển hệ thống bệnh án điện tử có tích hợp dữ liệu gen và đáp ứng điều trị.

IV. GIỚI HẠN NGHIÊN CỨU & HƯỚNG PHÁT TRIỂN

1. Giới hạn hiện tại

• Nhiều nghiên cứu bước 2 là các phân tích hậu kỳ (post-hoc), ít thử nghiệm pha III được thiết kế riêng.
• Thiếu nghiên cứu so sánh trực tiếp giữa các chiến lược (IO vs hóa trị vs TKI thế hệ mới).
• Các yếu tố tiên lượng tốt – xấu vẫn đang được nghiên cứu (ex: TMB, dNLR, ctDNA...)

2. Hướng phát triển tương lai

• Tập trung vào liệu pháp ADC (antibody-drug conjugates) như datopotamab deruxtecan, patritumab deruxtecan...
• Tăng cường nghiên cứu kết hợp IO với TKI hoặc ADC.
• Ứng dụng AI trong phân tích tiến triển bệnh và cá nhân hóa phác đồ bước 2.
• Mở rộng mạng lưới thử nghiệm lâm sàng quốc tế cho bệnh nhân Việt Nam.

V. KẾT LUẬN

    Điều trị bước 2 sau thất bại bước 1 ở NSCLC giai đoạn IV cần tiếp cận đa chiều:

• Đánh giá chính xác đặc điểm gen, diễn tiến bệnh, tiền sử thuốc.
• Lựa chọn phác đồ phù hợp theo từng nhóm bệnh nhân, đặc biệt là EGFR, ALK và nhóm không đột biến.
• Kết hợp các yếu tố: khoa học – kinh tế – xã hội để tối ưu hóa hiệu quả.

    Bằng cách tiếp cận cá nhân hóa và chủ động cập nhật, bác sĩ có thể mang lại cơ hội sống lâu dài hơn cho bệnh nhân dù đã thất bại bước 1.

    Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi