CẬP NHẬT XỬ TRÍ TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC ĐÍCH LORLATINIB

CẬP NHẬT XỬ TRÍ ĐỘC TÍNH DO THUỐC ĐÍCH LORALTINIB

1. Giới thiệu

     Ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến nhất và có tỷ lệ tử vong cao nhất trên toàn thế giới, với tỷ lệ sống 5 năm chỉ từ 10 - 20%. Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm 85% tổng số trường hợp ung thư phổi.

     Với sự hiểu biết về sinh học phân tử của NSCLC, nhiều thuốc ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ (TKI) đã được phê duyệt điều trị ở bệnh nhân bị đột biến gen. So với hóa trị truyền thống, TKI đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót tổng thể (OS) và chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân NSCLC có đột biến gen.

     Sự đột biến tái sắp xếp ALK gặp ở 5% NSCLC, đặc biệt là người không hoặc có tiền sử hút thuốc ít, ung thư biểu mô tuyến, tuổi trẻ và giới tính nữ. Hiện tại, có 3 thế hệ thuốc đích ALK-TKI đã được phê duyệt điều trị NSCLC có đột biến ALK, thế hệ 1 crizotinib, thế hệ 2 alectinib, brigatinib, ceritinib và ensartinib, thế hệ 3 lorlatinib. Hiệu quả và độ an toàn của các TKI này đã được chứng minh rộng rãi trong các thử nghiệm quan trọng.

     Lorlatinib liên kết cạnh tranh với ổ liên kết adenosine triphosphate, ngăn chặn tín hiệu gây ung thư phụ thuộc ALK. Các nghiên cứu trước đây thể hiện lorlatinib có tác dụng với NSCLC đột biến ALK chưa điều trị và sự kháng thuốc ALK do các đột biến G1202R và I1171N. Lorlatinib có cấu trúc phân tử vòng lớn (macrocyclic) phân biệt với thế hệ 1, 2 và ngấm tốt qua hàng rào máu não do tối thiểu dòng chảy qua p-glycoprotein-1 nên có khả năng điều trị di căn thần kinh. Lorlatinib đã được phê duyệt điều trị đột biến ALK năm 2018.

     Nói chung lorlatinib thường dung nạp tốt và các tác dụng phụ phổ biến nhất gồm tăng cholesterol máu, tăng triglycerid máu, phù nề và bệnh lý thần kinh ngoại biên. Các bất thường độ 3, 4 tăng cholesterol máu, tăng triglycerid máu và tăng đường huyết cũng lưu ý, tỉ lệ dừng điều trị là 7%.

2. Tăng lipid máu

     Tăng lipid máu là ADR phổ biến nhất của lorlatinib và hay gặp tăng cholesterol, triglycerid máu. Nhìn chung các ADR này có thể kiểm soát được và hiếm khi dẫn đến phải ngừng thuốc tạm thời hoặc giảm liều. Từ nghiên cứu giai đoạn 1/2 trên 295 bệnh nhân dùng lorlatinib với liều khuyến cáo là 100 mg QD, tỉ lệ tăng cholesterol máu và tăng triglycerid máu lần lượt là 96% và 90%, và hầu hết ở độ 1 hoặc 2. Thời gian khởi phát trung bình là 15 ngày, thường là vài tuần đầu.

     Trong CROWN, tỉ lệ ADR độ 3–4 ở nhóm lorlatinib là tăng triglycerid máu (23%) và tăng cholesterol máu (19%). Kết quả ở bệnh nhân châu Á và bệnh nhân không phải châu Á, tỉ lệ tăng cholesterol máu là 83,3% và 83,9%, tỉ lệ tăng triglycerid máu là 75,9% và 57,1%. Tăng cholesterol máu độ 3-4 (15,7% bệnh nhân châu Á và 14,3% bệnh nhân không phải châu Á) và tăng triglycerid máu (25,9% bệnh nhân châu Á và 12,4% bệnh nhân không phải châu Á) trong nghiên cứu.

     Một phân tích quốc tế về an toàn của lorlatinib cho thấy các AE độ 1-2 phổ biến nhất là tăng cholesterol máu (61%; Người châu Á: 63% và người không phải người châu Á: 53 %) và tăng triglycerid máu (43%; Người châu Á: 43% và người không phải gốc Á: 42%), và các AE độ 3 bao gồm tăng cholesterol máu (8%) và tăng triglycerid máu (4%). 

     Việc kiểm soát tăng cholesterol máu và tăng triglycerid máu rất quan trọng, đặc biệt nếu có tiền sử tim mạch. Việc theo dõi là cần thiết trước và trong suốt quá trình điều trị lorlatinib. Khi nồng độ lipid tăng cao sau khi dùng lorlatinib trong vài ngày, cần phải dùng thuốc hạ lipid (như statin) và điều chỉnh lối sống.

     Khi cholesterol tăng cao (> 7,75 mmol/L)) và/hoặc tryglicerid (1,71–3,42 mmol/L), thì nên sử dụng đồng thời một thuốc statin điều trị ban đầu, nên dùng pitavastatin, pravastatin hoặc rosuvastatin vì ít liên quan đến các enzyme CYP450 có thể tương tác với lorlatinib.

     Bauer và cộng sự nhận thấy cần ít nhất một thuốc hạ lipid máu cho hầu hết bệnh nhân (81,0%) dùng lorlatinib, và 22,1% và 30,8% cần hai hoặc nhiều thuốc điều trị. Khi cholesterol> 500 mg/dL và/hoặc triglycerid> 1000 mg/dL, nên ngừng Lorlatinib. Khi cholesterol toàn phần và TG giảm xuống mức tương ứng dưới 400 mg/dL và 500 mg/dL, lorlatinib có thể sử dụng lại. Chú ý nên giảm liều lorlatinib 75 mg/ngày khi tăng lipid máu nặng tái phát mặc dù đã tối ưu hóa liệu pháp hạ lipid máu.

3. Tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương (CNS)

     Xu hướng dòng chảy qua trung gian P-glycoprotein 1 thấp và khả năng thâm nhập não tốt đối với lorlatinib, và sẽ luôn đi kèm với CNS AE. CNS AE là một độc tính khác biệt của lorlatinib khi so sánh với các ALK-TKI khác. Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng các biến đổi về nhận thức, tâm trạng, tâm thần và lời nói là những tác dụng phụ thần kinh trung ương phổ biến nhất của lorlatinib. Các AE CNS chủ yếu được báo cáo trong vòng 2 tháng đầu sử dụng lorlatinib và việc điều chỉnh liều rất hữu ích để giảm các AE. Cuộc sống của bệnh nhân, cả về thể chất lẫn tinh thần, sẽ luôn bị ảnh hưởng bởi các AE trên hệ thần kinh trung ương, thậm chí ở mức độ 1 đến 2. 

     Tần suất các AE trên hệ thần kinh trung ương trong CROWN pha 3 là 35%, AE bậc 2 hoặc muộn là 35%, 49% ở B7461001, 53% ở NCT01970865. Trong đó khoảng 11,9% bệnh nhân gặp nhiều hơn một loại CNS AE. Shaw và cộng sự cho thấy các AE CNS gặp ở 58 (39%) trong số 149 bệnh nhân dùng lorlatinib và 34% ở mức độ nghiêm trọng cấp 1–2.

     Tỉ lệ và thời gian mắc các loại AE khác nhau đáng kể. Tỉ lệ gặp các AE nhận thức là 23,1% và khởi phát trung bình là 53 ngày (1–423 ngày). Tỉ lệ mắc chứng rối loạn tâm trạng là 21% và khởi phát trung bình là 43 ngày (1–452 ngày). Điều thú vị là tần suất CNS AE thấp hơn đáng kể ở người châu Á. 

     Lu và cộng sự báo cáo rằng tần suất CNS AE (tâm trạng, nhận thức, tâm thần và lời nói) thấp hơn (6,4%) ở Trung Quốc khi so sánh với kết quả nghiên cứu giai đoạn 2 toàn cầu. Phân tích phân nhóm từ thử nghiệm toàn cầu giai đoạn 2 NCT01970865 cho thấy tác động lên nhận thức và tâm trạng thấp hơn ở người dân châu Á.

     Việc xử lý các CNS AE chủ yếu phụ thuộc mức độ. Nên tạm dừng liều cần thiết khi có AE độ 1 và cân nhắc giảm liều khi phục hồi. Với AE CNS độ 2 hoặc 3, cần ngừng thuốc đến khi AE giảm xuống mức 1, sau đó dùng lại với liều giảm. Với AE nặng (độ 4) nên ngừng lorlatinib vĩnh viễn. Khi dùng lại lorlatinib liều tương tự hoặc thấp hơn, tần suất các AE là 21,2% và 12,1%.

     Nói chung AE nhận thức và tâm trạng thường là độ 1, 2, có 6,5% độ 3 và không có AE độ 4 được báo cáo. Xác định các CNS AE do lorlatinib là rất quan trọng để sử dụng lorlatinib đúng cách. Di căn não, xạ trị não, bệnh tâm thần từ trước và một số loại thuốc hướng thần kinh là yếu tố nguy cơ đối với CNS AE. Đánh giá trạng thái cơ bản về tinh thần là rất quan trọng trước khi bắt đầu điều trị bằng lorlatinib, và cần theo dõi tâm trạng và nhận thức trong quá trình điều trị.

4. Bệnh lý thần kinh ngoại biên

     Bệnh lý thần kinh ngoại biên là AE phổ biến do lorlatinib và tần suất là 47% trong nghiên cứu, khởi phát trung bình là 77 ngày (phạm vi 1–723). Các AE bao gồm dị cảm, cảm giác ngoại biên và yếu cơ. Ngứa ran, tê và đau vào ban đêm ở tứ chi là triệu chứng chính. Mức độ AE thần kinh ngoại biên chủ yếu ở mức độ nhẹ và điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc là hữu ích.

     Việc quản lý chủ yếu dựa vào mức độ nghiêm trọng. Đối với AE độ 1 và 2, giảm liều lorlatinib là lựa chọn tốt nhất. Đối với AE độ ≥3, nên tạm dừng điều trị và điều trị lại khi AE giảm độ 2 hoặc trở về mức cơ bản. Ngoài ra, cần giảm liều lorlatinib cho những bệnh nhân tái sử dụng. Đối với AE có triệu chứng nặng, cần dùng thuốc. Vitamin B1, B6 và các thuốc giảm đau thần kinh ngoại biên rất hữu ích, chú ý hội chứng ống cổ tay.

5. Phù 

     Phù là AE có tần suất là 51,2%, với thời gian trung bình bắt đầu là 42 ngày (khoảng 1–232). Việc dừng liều do phù (5,8%) và giảm liều (6,1%) là phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng. Solomon và cộng sự đã báo cáo rằng tần suất phù ở người Trung Quốc thấp hơn khi so với nghiên cứu toàn cầu giai đoạn 2 (26,6% so với 43%). Trong đó 48,8% gặp phù độ 2, điều này cho thấy hầu hết các AE đều ở mức độ nhẹ.

     Nâng cao chân, tập thể dục và giảm lượng muối được khuyến nghị khi phù từ nhẹ đến trung bình. Thuốc lợi tiểu cũng cần thiết đối với một số tình trạng, ví dụ phù phổi hoặc ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống. Nếu phù kéo dài hoặc trầm trọng hơn, cần giảm hoặc tạm dừng liều lorlatinib cho đến khi xử lý và cần giảm liều khi điều trị lại.

6. Tăng cân

     Là AE thường gặp, 24% bệnh nhân bị tăng cân khi dùng lorlatinib, đa số ở độ 1, 2  và thường không cần chỉnh liều. Sự tăng cân thường xảy ra trong 2 tháng đầu. Lorlatinib làm tăng cảm giác thèm ăn và gây tăng cân. Việc quản lý đơn giản việc với ăn kiêng và tập thể dục vừa phải. 

7. Độc tính trên tim

     Lorlatinib có thể gây độc tính trên tim với kéo dài khoảng QTc và block nhĩ thất. Một nghiên cứu ở 295 bệnh nhân, tần số block nhĩ thất độ 1 và độ 3 lần lượt là 0,7% và 0,3%. Tỷ lệ kéo dài QTc cao hơn (6,4%) khi so sánh với block nhĩ thất, hầu hết là độ 2 hoặc thấp hơn. Do đó, cần làm điện tâm đồ trước khi bắt đầu điều trị bằng lorlatinib và nên được lặp lại bốn tháng một lần hoặc bất cứ khi nào nghi có độc tính tim.

8. Các tác dụng phụ khác

     Các AE ít gặp khác cũng cần được lưu ý trong thực hành lâm sàng. Bệnh phổi kẽ (ILD) hoặc viêm phổi cũng gặp với lorlatinib và tỉ lệ mắc ILD là 0,6%. Tăng đường huyết là một tác dụng phụ về chuyển hóa khác của lorlatinib. Bauer và cộng sự báo cáo rằng tần suất tăng đường huyết là 2,2%, ở độ 1–2 (1,5%) và ở độ 3 (0,7%). Ngoài ra, lorlatinib gây ra các AE hiếm gặp, chẳng hạn như protein niệu, ảo giác thị giác và thính giác, tăng áp động mạch phổi và suy thận. 

9. Phần kết luận

     Là thuốc đích ALK TKI thế hệ 3 có tính chọn lọc cao, lorlatinib là điều trị hiệu quả đối với đột biến ALK. Khác với các ALK-TKI khác, lorlatinib có hiệu quả đối với những đột biến kháng thuốc mắc phải do ALK TKI thế hệ thứ nhất và thứ hai, đồng thời điều trị di căn não tốt cũng rất đáng chú ý. Hầu hết các phản ứng bất lợi do lorlatinib gây ra đều tương tự như các ALK-TKI khác và các AE do lorlatinib gây ra nhìn chung cũng được dung nạp tốt. Tuy nhiên, các đặc điểm độc tính đặc biệt do lorlatinib gây ra, chẳng hạn như tăng cholesterol máu và tăng triglycerid máu cần chú ý, vì những AE này có thể gây khó khăn trong điều trị ung thư.