Lazertinib trong điều trị NSCLC EGFR đột biến sau thất bại EGFR-TKI: Phân tích dữ liệu thực tế từ Hàn Quốc

1. Mở đầu

Sự phát triển của các thuốc ức chế tyrosine kinase EGFR (EGFR-TKI) đã mở ra kỷ nguyên điều trị nhắm trúng đích trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR, đặc biệt là các đột biến exon 19 deletion (Ex19del) và L858R. Tuy nhiên, kháng thuốc mắc phải, thường gặp nhất là đột biến T790M, đã đặt ra nhu cầu phát triển các thuốc thế hệ 3, có khả năng vượt qua cơ chế này.

Lazertinib là một EGFR-TKI thế hệ 3, chọn lọc với T790M, đồng thời duy trì hiệu quả trên Ex19del và L858R, và ít ảnh hưởng EGFR hoang dã, giúp giảm tác dụng phụ ngoài đích. Dù đã có dữ liệu thử nghiệm giai đoạn 1–3, song thông tin từ thực hành lâm sàng thực tế (real-world data, RWD) vẫn còn hạn chế.

2. Mục tiêu và phương pháp nghiên cứu

2.1 Mục tiêu

• Đánh giá hiệu quả và an toàn của lazertinib trong điều trị hàng hai hoặc cao hơn ở bệnh nhân NSCLC tiến triển hoặc di căn mang đột biến EGFR.

• Phân tích các yếu tố tiên lượng liên quan đến thời gian sống không bệnh (PFS) và sống toàn bộ (OS).

2.2 Thiết kế nghiên cứu

• Hồi cứu đa trung tâm, tại 7 bệnh viện thuộc Catholic Medical Center, Hàn Quốc

• Sử dụng nền tảng dữ liệu clinical data warehouse (CDW)

• Tiêu chí chính: PFS trung vị

• Tiêu chí phụ: ORR, OS, độ an toàn

2.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh

• Bệnh nhân ≥18 tuổi, NSCLC giai đoạn tiến xa/di căn (ICD-10 C34)

• Đã điều trị bằng lazertinib ≥1 tháng, sau thất bại EGFR-TKI trước đó

• Loại trừ trường hợp dùng lazertinib trong điều trị bổ trợ sau mổ hoặc phối hợp thuốc

3. Đặc điểm dân số nghiên cứu

Tổng cộng 48 bệnh nhân được đưa vào phân tích:

• Tuổi trung vị: 69.1 tuổi (dao động 40–90)

• Nữ giới chiếm đa số: 75%

• Tiền sử EGFR đột biến:

  • Exon 19 deletion: 56.3%

  • L858R: 41.7%

  • Exon 18: 1 bệnh nhân

• T790M dương tính: 92.6% (từ mô hoặc huyết tương)

• Có di căn não tại chẩn đoán: 18.7%

• Sử dụng lazertinib sau 1 dòng điều trị: 87.5% (đa số là sau gefitinib, afatinib)

4. Kết quả hiệu quả điều trị

4.1 Thời gian sống không bệnh (PFS)

• PFS trung vị toàn nhóm: 15.4 tháng (95% CI: 8.7–22.1)

• Tỷ lệ không tiến triển:

  • 6 tháng: 79.1%

  • 12 tháng: 53.6%

  • 18 tháng: 27.3%

Đây là kết quả nổi bật, cao hơn so với:

• LASER201: PFS trung vị 11.1 tháng

• Nghiên cứu gần đây khác: 13.9 tháng

=> Giải thích khả dĩ:

• Tỷ lệ di căn não thấp hơn (18.7%)

• Có 6.2% bệnh nhân giai đoạn III (ít phổ biến trong NSCLC nghiên cứu giai đoạn muộn)

Tỷ lệ sống thêm không tiến triển khi dùng Lazertinib

4.2 ORR và DCR

• ORR: 47.9% (23/48)

• DCR: 81.3%

• Không có đáp ứng hoàn toàn (CR), tất cả đáp ứng là partial response

4.3 Phân tích theo đột biến EGFR

• Exon 19 deletion có xu hướng PFS tốt hơn L858R ở mốc 6 và 12 tháng

  • 6 tháng: 88.0% (Ex19del) vs. 66.7% (L858R)

  • 12 tháng: 68.8% vs. 33.3%

• Tuy nhiên, đến mốc 18 tháng không còn sự khác biệt → đường cong Kaplan-Meier hội tụ

➡️ Phù hợp với một số nghiên cứu trước nhưng LASER301 cho thấy Ex19del vẫn trội hơn (20.7 vs. 17.8 tháng)

4.4 Phân tích theo thời gian điều trị TKI trước đó

• TKI >18 tháng: PFS trung vị chưa đạt

• TKI <18 tháng: PFS trung vị 7.4 tháng

• Tỷ lệ không tiến triển 12 tháng:

  • 18 tháng: 81.8%

  • <18 tháng: 31.3%

• p = 0.011 → Ý nghĩa thống kê

⏱️ Giải thích: thời gian điều trị dài trước đó phản ánh khối u phụ thuộc EGFR nhiều hơn → nhạy cảm hơn với lazertinib

4.5 Chỉ số tiên lượng quan trọng: ECOG

• ECOG 0–1: PFS trung vị 17.5 tháng

• ECOG ≥2: PFS trung vị 4.4 tháng

• PFS 6 tháng: 84.6% (ECOG 0–1) vs. 25% (ECOG ≥2)

• OS: chỉ ECOG score giữ được ý nghĩa trong phân tích đa biến (p = 0.006)

➡️ Điều này nhấn mạnh vai trò tiên lượng mạnh mẽ của tình trạng toàn thân lâm sàng khi bắt đầu lazertinib

So sánh tỉ lệ sống không tiến triển trong 2 loại đột biến Exon19del và L858R

5. Hồ sơ an toàn

• Tỷ lệ gặp bất kỳ tác dụng phụ (AE): 70.8%

• AE thường gặp:

  • Phản ứng da: 29.8%

  • Tiêu chảy: 21.3%

  • Đau dây thần kinh ngoại biên (peripheral neuropathy): 20.8%

- Neuropathy là một điểm mới, chưa phổ biến với các EGFR-TKI khác, nhưng phần lớn bệnh nhân vẫn tiếp tục điều trị, có thể cần giảm liều.

- Không ghi nhận ILD nặng, độc tính tim mạch hoặc tử vong liên quan thuốc.

6. Phân tích NGS & tiềm năng sinh học phân tử

• 14 bệnh nhân được làm NGS trước lazertinib

  • 50% có T790M

  • 28.6% có TP53 – nhóm này xu hướng PFS thấp hơn, nhưng không có ý nghĩa thống kê

➡️ Cần nghiên cứu mở rộng để đánh giá rõ vai trò của các đột biến đồng mắc (co-mutations) như TP53 hoặc RB1, MET.

7. Bàn luận

7.1 Kết quả PFS so sánh với các thử nghiệm

Kết quả khả quan hơn có thể đến từ:

• Lựa chọn bệnh nhân tốt hơn (ECOG 0–1 chiếm 90%)

• Tỷ lệ di căn não thấp

• Tỷ lệ bệnh nhân mới tiến triển sau 1 dòng TKI là đa số

7.2 Ý nghĩa lâm sàng

• Lazertinib chứng minh hiệu quả vững chắc ngay cả ngoài thử nghiệm lâm sàng

• Thích hợp là lựa chọn hàng 2 sau thất bại TKI thế hệ 1–2, đặc biệt nếu T790M dương tính

• Tình trạng thể lực và thời gian điều trị TKI trước đó là chỉ số hướng dẫn lựa chọn lazertinib hợp lý hơn

8. Hạn chế và định hướng tương lai

• Cỡ mẫu nhỏ (n = 48), thời gian theo dõi chưa dài

• Dữ liệu NGS còn hạn chế → chưa đánh giá rõ ràng vai trò các đột biến phụ

• Không so sánh trực tiếp với osimertinib

• Chưa đánh giá đáp ứng nội sọ

=> Nghiên cứu tương lai cần mở rộng quy mô, thu thập liên tục dữ liệu NGS, CNS và theo dõi tỷ lệ sống toàn bộ (OS) trưởng thành.

9. Kết luận

Lazertinib cho thấy hiệu quả ấn tượng và an toàn tốt khi dùng trong điều trị thứ hai hoặc cao hơn ở NSCLC có đột biến EGFR, đặc biệt sau thất bại TKI trước.

• PFS trung vị: 15.4 tháng

• DCR: 81.3%

• An toàn: dễ dung nạp, tác dụng phụ nhẹ – vừa

• Yếu tố tiên lượng mạnh: ECOG, thời gian dùng TKI trước ≥18 tháng

=> Lazertinib xứng đáng là lựa chọn hàng đầu sau thất bại EGFR-TKI truyền thống và có thể được cá thể hóa theo đặc điểm di truyền và lâm sàng của bệnh nhân.

Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi