Telisotuzumab Vedotin trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) biểu hiện quá mức protein MET

1. Giới thiệu chi tiết về MET và c-Met trong UTPKTBN

1.1. Sinh học phân tử của MET

• MET nằm trên nhiễm sắc thể 7q31, mã hóa thụ thể tyrosine kinase c-Met

• Cấu trúc gồm: vùng ngoại bào (nhận diện HGF), vùng xuyên màng, vùng kinase nội bào

• Khi HGF gắn vào c-Met → dimer hóa thụ thể → phosphoryl hóa → kích hoạt các con đường:

  • PI3K-AKT: sống còn tế bào

  • RAS-RAF-MAPK: tăng sinh

  • STAT3: điều hòa miễn dịch, tăng sinh

  • SRC-FAK: xâm lấn, di cư

1.2. Các bất thường MET trong UTPKTBN

• Đột biến exon 14 skipping: cản trở liên kết với c-CBL → kéo dài thời gian tồn tại của c-Met

• Khuếch đại MET: tăng phiên mã → tăng biểu hiện protein

• Biểu hiện quá mức c-Met (IHC ≥25% tế bào nhuộm mạnh, 3+): không đồng nhất với khuếch đại/đột biến

1.3. Phát hiện c-Met và bất thường MET

• IHC (protein): Teliso-V sử dụng IHC để lựa chọn bệnh nhân

• FISH (gen): phát hiện MET amplification

• NGS: phát hiện đột biến exon 14 và các biến thể khác

2. Telisotuzumab Vedotin (Teliso-V): Cơ chế tác động và phát triển

2.1. Cấu trúc thuốc

• Kháng thể đơn dòng telisotuzumab chống c-Met

• Liên kết dipeptide cleavable

• Monomethyl auristatin E (MMAE) – chất độc chống vi ống mạnh

2.2. Cơ chế hoạt động

• Gắn vào tế bào biểu hiện c-Met

• Nội bào hóa → liên kết bị phân cắt trong lysosome

• Giải phóng MMAE → ức chế polymer hóa vi ống → chết tế bào theo cơ chế apoptotic

2.3. Ưu điểm ADC thế hệ mới

• Chọn lọc mô đích

• Hoạt động không phụ thuộc đột biến kinase

• Giảm độc tính hệ thống so với hóa trị thông thường

2.4. Quá trình phát triển

• Pha I (Strickler et al.): an toàn, hoạt tính bước đầu trong nhiều loại u

• Pha II – LUMINOSITY: trọng tâm vào UTPKTBN biểu hiện c-Met

• Pha III – TeliMET đang diễn ra

3. Thử nghiệm lâm sàng pha II – LUMINOSITY

3.1. Thiết kế

• Giai đoạn I: đánh giá khả thi (go/no-go)

• Giai đoạn II: nhóm mở rộng: UTPKTBN không tế bào vảy, EGFR-wildtype, IHC ≥25%

3.2. Phân tầng

• Nhóm c-Met cao: IHC ≥50% tế bào 3+

• Nhóm trung bình: 25–49% tế bào 3+

3.3. Kết quả chính

• ORR toàn bộ: 28.6%

  • Nhóm c-Met cao: 34.6%

  • Nhóm trung bình: 22.9%

• DOR trung vị: 8.3 tháng (cao nhất 9.0 tháng)

• PFS: 5.5–6.0 tháng

• OS: ~14.5 tháng

• Đáp ứng duy trì ≥6 tháng: >60% nhóm c-Met cao

3.4. Độc tính

• Độ ≥3: 27.9%

• Phổ biến: bệnh thần kinh ngoại biên, viêm phổi mô kẽ, tăng men gan

• So với các ADC khác (TROP2): ít gây viêm phổi hơn

4. So sánh Teliso-V với Docetaxel và ADC khác

4.1. Với Docetaxel

4.2. Với các ADC khác

• Sacituzumab govitecan (TROP2-ADC): ORR thấp hơn, độc tính đường tiêu hóa cao hơn

• T-DXd (HER2-ADC): mạnh hơn nhưng viêm phổi mô kẽ nghiêm trọng hơn

• Teliso-V là ADC đầu tiên dùng protein c-Met (không cần đột biến) làm chỉ dấu chọn bệnh nhân

5. Triển vọng tương lai và nghiên cứu phối hợp

5.1. Vị trí hiện tại

• Lựa chọn hàng hai/hàng ba ở UTPKTBN không tế bào vảy, EGFR-wildtype, IHC c-Met ≥25%

5.2. Đang nghiên cứu

• Pha III TeliMET: Teliso-V vs docetaxel (NCT04928846)

• Phối hợp osimertinib ở bệnh nhân có EGFR đột biến + c-Met overexpression (NCT04928833)

• Kết hợp với thuốc miễn dịch (anti-PD-1/PD-L1)

5.3. Định hướng

• Phát triển xét nghiệm companion diagnostics tích hợp IHC + gen

• Mở rộng sang các loại ung thư khác: dạ dày, đại trực tràng, vú

• Tối ưu hóa chiến lược kiểm soát độc tính thần kinh

6. Kết luận chuyên sâu

    Telisotuzumab vedotin là đại diện tiêu biểu cho ADC thế hệ mới, định hướng điều trị dựa trên biểu hiện protein thay vì đột biến gen. Với hiệu quả rõ rệt và độc tính được kiểm soát, Teliso-V cung cấp giải pháp cá thể hóa điều trị cho nhóm bệnh nhân UTPKTBN trước đây không có lựa chọn tối ưu. Việc sử dụng IHC làm chỉ điểm chọn bệnh nhân giúp mở rộng áp dụng thực hành lâm sàng, đặc biệt tại các trung tâm không có kỹ thuật giải trình tự gen.

Tài liệu tham khảo

• Camidge DR, et al. J Clin Oncol 2024;42(25):3000-3011

• ClinicalTrials.gov: NCT03539536, NCT04928846

• Garon EB, et al. Lancet 2014;384:665-673

• Reck M, et al. Lancet Oncol 2014;15:143-155

• Strickler JH, et al. Cancer Discov. 2018;8(8):943-953

• Hirsch FR, et al. J Thorac Oncol. 2017;12(1):15–26

• Herbst RS, et al. Nature. 2018;553:446–454

Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi