Đột biến EGFR PACC trong ung thư phổi: Nhóm đột biến "hiếm mà không hiếm" và những hy vọng điều trị mới

Mở đầu: Khi kết quả xét nghiệm gen ghi một cái tên lạ

Trong thực tế, không hiếm lần người bệnh cầm tờ kết quả xét nghiệm gen với vẻ mặt hoang mang: "Bác sĩ ơi, người ta nói đột biến EGFR thì uống thuốc đích rất tốt. Nhưng kết quả của tôi ghi là G719X, L861Q, E709A... chứ không phải exon 19 hay L858R. Vậy tôi có uống thuốc đích được không?"

Đây là những đột biến EGFR hiếm gặp (uncommon EGFR mutations). Và trong vài năm gần đây, y học thế giới đã tìm ra rằng phần lớn chúng thuộc về một nhóm rất đặc biệt, có tên gọi PACC.

Bài viết này để giúp người bệnh và gia đình hiểu được: PACC là gì, tại sao nó quan trọng, và những tin vui nào đang đến từ các nghiên cứu mới nhất được báo cáo tại Hội nghị Ung thư Phổi Quốc tế lần thứ 27 (2026) và Hội nghị ASCO 2026.

1. Đột biến EGFR PACC là gì?

Nói một cách dễ hiểu nhất

Hãy tưởng tượng protein EGFR trên bề mặt tế bào ung thư như một ổ khóa. Bình thường, ổ khóa này chỉ mở khi có "chìa khóa" tự nhiên của cơ thể cắm vào, ra lệnh cho tế bào phân chia.

Khi EGFR bị đột biến, ổ khóa bị hỏng theo kiểu "luôn ở trạng thái mở" — tế bào nhận lệnh phân chia liên tục và trở thành ung thư.

Thuốc đích (TKI) hoạt động giống như một "chìa khóa giả" cắm vào ổ khóa để chặn nó lại.

Vấn đề là: hình dạng của ổ khóa mỗi loại đột biến mỗi khác. Chìa khóa vừa với ổ khóa A chưa chắc vừa với ổ khóa B.

PACC là viết tắt của P-loop and αC-helix Compressing — nghĩa là nhóm đột biến làm "bóp méo, ép nhỏ" hai bộ phận quan trọng của ổ khóa (vòng P-loop và xoắn αC). Kết quả là túi gắn thuốc bị thu hẹp lại, khiến nhiều loại thuốc đích quen thuộc không cắm vừa vào nữa.

Nhóm PACC được phân loại từ khi nào?

Nhóm PACC lần đầu được xác định là một phân nhóm cấu trúc riêng biệt vào năm 2021. Kể từ đó, các đột biến EGFR được xếp thành 4 nhóm theo cấu trúc:

2. PACC không hề "hiếm" như tên gọi

Đây là điểm rất quan trọng mà tôi muốn nhấn mạnh.

Theo báo cáo của TS.BS Xiuning Le (Trung tâm Ung thư MD Anderson, Hoa Kỳ) tại Hội nghị Ung thư Phổi Quốc tế lần thứ 27:

• Đột biến PACC chiếm khoảng 12% tổng số các đột biến EGFR trong ung thư phổi không tế bào nhỏ.
• Cụ thể: 11,6% trong cơ sở dữ liệu Guardant Health (22.501 biến thể EGFR), 13,7% trong dữ liệu Foundation Medicine (khoảng 20.000 ca), và 11–11,7% trong các cơ sở dữ liệu tổng hợp khác.
• Đặc biệt: PACC gặp nhiều gấp 1,5 – 2 lần so với đột biến chèn đoạn exon 20 — một nhóm mà nhiều người bệnh và cả bác sĩ đã quen tên.

Nói cách khác: cứ khoảng 8 người bệnh ung thư phổi có đột biến EGFR thì có 1 người thuộc nhóm PACC. Đây không phải một nhóm nhỏ có thể bỏ qua.

Như TS.BS Le nhận định trong bài trình bày: đây không phải một nhóm bệnh nhân nhỏ bé, tầm thường — và chúng ta đang bắt đầu hiểu rõ hơn về nhóm này cả về mặt sinh học lẫn điều trị.

3. Vì sao PACC "khó trị" hơn đột biến EGFR thông thường?

Lý do thứ nhất: Túi gắn thuốc bị biến dạng

Vì các đột biến PACC nằm ngay sát túi gắn thuốc, chúng làm thay đổi hình dạng nơi thuốc cần bám vào. Nghiên cứu trên mô hình tế bào Ba/F3 mang đột biến EGFR cho thấy các đột biến PACC giảm nhạy cảm rõ rệt với thuốc đích thế hệ 1 và thế hệ 3 so với đột biến cổ điển.

Điều này giải thích vì sao nhiều người bệnh mang đột biến G719X hay L861Q uống gefitinib, erlotinib hoặc osimertinib nhưng đáp ứng không được như kỳ vọng.

Lý do thứ hai: Thường đi thành "cặp đôi"

Đột biến PACC có xu hướng xuất hiện dưới dạng đột biến kép (compound mutation) nhiều hơn hẳn các đột biến EGFR cổ điển. Ví dụ hay gặp là E709X đi kèm G719X.

Quan trọng hơn: khi giải trình tự phân pha (phased sequencing), người ta thấy các đột biến kép này gần như luôn nằm trên cùng một nhiễm sắc thể (cùng một allele) — tức là cùng nằm trên một phân tử EGFR duy nhất. Điều đó có nghĩa: một protein EGFR duy nhất mang cùng lúc hai khiếm khuyết, khiến việc "khóa" nó lại càng khó hơn.

Mô hình tiền lâm sàng cho thấy đột biến kép PACC/cổ điển ứng xử tương tự đột biến kép PACC/PACC hoặc PACC đơn lẻ — nghĩa là chỉ cần có PACC là đặc tính đề kháng đã xuất hiện.

Một điểm đáng mừng

Bức tranh các đột biến đi kèm (co-mutation) ở khối u PACC lại rất giống với nhóm cổ điển và nhóm exon 20. Điều này gợi ý rằng sinh học nền tảng của khối u về cơ bản là tương đồng — mở ra khả năng nhiều chiến lược điều trị khác vẫn có thể áp dụng được.

4. Những tin vui: Các thuốc đang cho kết quả tốt trên nhóm PACC

Đây là phần mà y học mong người bệnh đọc kỹ nhất. Vài năm trước, nhóm PACC gần như không có lựa chọn tối ưu. Nhưng hiện tại, bức tranh đã thay đổi rất nhiều.

4.1. Silevertinib (BDTX-1535) – Thuốc đích thế hệ 4, thấm tốt vào não

Đây là dữ liệu được báo cáo tại ASCO 2026, nghiên cứu pha 2 (NCT05256290) trên 43 người bệnh chưa từng điều trị mang đột biến EGFR không cổ điển, dùng liều 200 mg × 1 lần/ngày:

Điểm đặc biệt quan trọng: tất cả người bệnh được chụp MRI sọ não mỗi 6 tuần, và không có ai xuất hiện di căn não mới trong suốt thời gian nghiên cứu. Đây là tin cực kỳ có ý nghĩa, vì di căn não là nỗi lo lớn nhất của người bệnh ung thư phổi có đột biến EGFR.

4.2. Firmonertinib – Nghiên cứu đầu tiên tuyển chọn theo tiêu chuẩn PACC

Nghiên cứu FURTHER (pha 1b, NCT05364073) là nghiên cứu tiến cứu đầu tiên trên thế giới dùng chính phân loại PACC làm tiêu chuẩn tuyển bệnh nhân. Người bệnh chưa điều trị được chia ngẫu nhiên dùng liều 160 mg hoặc 240 mg mỗi ngày:

Bài học rút ra rất rõ: với nhóm PACC, liều thuốc cao hơn cho hiệu quả cao gần gấp đôi. Vì túi gắn thuốc bị "ép nhỏ", cần nồng độ thuốc cao hơn mới ức chế được.

4.3. Enozertinib (ORIC-114) – Có tác dụng cả trên di căn não

Nghiên cứu pha 1/2 (NCT05315700) trên nhóm PACC với liều hiệu quả 80 mg (n=22):

• ORR tốt nhất: 36%
• DCR: 91%
• Riêng nhóm có di căn não từ đầu (n=13): ORR 31%

4.4. Amivantamab + Lazertinib – Dữ liệu sống còn ấn tượng nhất

Nghiên cứu CHRYSALIS-2 theo dõi dài hạn (trung vị 31,3 tháng):

Thời gian sống còn toàn bộ 41 tháng ở nhóm chưa điều trị là con số rất đáng khích lệ cho một nhóm đột biến từng bị xem là "khó trị".

4.5. Afatinib – Lựa chọn đã có mặt tại Việt Nam

Đây là thuốc quan trọng nhất về mặt thực tiễn với người bệnh Việt Nam, vì afatinib (thuốc đích thế hệ 2) đã được lưu hành trong nước.

Nghiên cứu pha 3 ACHILLES/TORG1834 (Nhật Bản, n=109) so sánh afatinib với hóa trị bộ đôi platinum trên người bệnh có đột biến EGFR hiếm gặp cho thấy afatinib cải thiện rõ rệt thời gian sống không tiến triển (HR = 0,421; p = 0,0010) và tỷ lệ đáp ứng so với hóa trị.

Thêm vào đó, dữ liệu hồi cứu gộp trên các đột biến S768I, G719X, L861Q cho thấy thuốc đích thế hệ 2 như afatinib đạt tỷ lệ đáp ứng và kiểm soát bệnh cao hơn thuốc thế hệ 1 và thế hệ 3 trong nhóm bệnh nhân này.

Ghi chú của bác sĩ: Đây chính là lý do vì sao khi người bệnh có đột biến G719X, S768I hoặc L861Q, tôi thường cân nhắc afatinib thay vì mặc định chọn osimertinib. Đây cũng là khuyến cáo phù hợp với hướng dẫn của NCCN và ESMO đối với các đột biến EGFR hiếm gặp.

5. Điều quan trọng nhất: Người bệnh cần làm xét nghiệm gen như thế nào?

Đây là thông điệp thực tế nhất muốn gửi tới người bệnh và gia đình.

Xét nghiệm PCR đơn giản có thể bỏ sót đột biến PACC

Nhiều xét nghiệm EGFR phổ thông ở Việt Nam chỉ tầm soát các "điểm nóng" quen thuộc: mất đoạn exon 19, L858R, T790M. Các đột biến PACC như E709A, G719X, S768I, L861Q, L747X có thể nằm ngoài phạm vi phát hiện của những xét nghiệm này.

Hậu quả: người bệnh nhận kết quả "âm tính EGFR" và bị chuyển sang hóa trị, trong khi thực tế họ có thể được hưởng lợi từ thuốc đích.

Lời khuyên cụ thể

1. Ưu tiên xét nghiệm giải trình tự thế hệ mới (NGS) trên mô bệnh phẩm, hoặc sinh thiết lỏng (máu) nếu không lấy được mô.
2. Yêu cầu báo cáo ghi rõ tên đột biến cụ thể, không chỉ ghi "dương tính/âm tính EGFR".
3. Hỏi bác sĩ về phân loại cấu trúc của đột biến. Hiện nay, các báo cáo giải phẫu bệnh phân tử tiên tiến trên thế giới đã bắt đầu ghi chú thẳng phân loại cấu trúc — ví dụ phân biệt rõ EGFR p.A702T là "cổ điển-like" với EGFR p.E709A là "PACC", kèm theo dự đoán độ nhạy khác nhau với thuốc đích thế hệ 2 và thế hệ 3.
4. Nếu đã có kết quả cũ chỉ làm bằng PCR và kết quả âm tính, hãy trao đổi với bác sĩ về khả năng làm lại bằng NGS — đặc biệt khi bạn không hút thuốc, là nữ giới, hoặc mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến.

6. Những câu hỏi thường gặp (FAQ)

Hỏi: Đột biến PACC có nguy hiểm hơn đột biến EGFR thông thường không? Đáp: Không phải "nguy hiểm hơn", mà là cần chọn thuốc khác. Nếu chọn đúng thuốc, kết quả điều trị vẫn rất tốt — như nghiên cứu CHRYSALIS-2 cho thấy thời gian sống trung vị lên tới 41 tháng.

Hỏi: Tôi có đột biến G719X, đang uống osimertinib, có nên đổi thuốc không? Đáp: Tuyệt đối không tự ý ngưng hay đổi thuốc. Nếu bạn đang đáp ứng tốt (khối u ổn định hoặc thu nhỏ), hãy tiếp tục. Việc cân nhắc đổi sang afatinib hay thuốc khác cần dựa trên đánh giá hình ảnh, thể trạng và tác dụng phụ — hãy trao đổi trực tiếp với bác sĩ điều trị.

Hỏi: Các thuốc mới như silevertinib, firmonertinib đã có ở Việt Nam chưa? Đáp: Chưa. Đây là các thuốc đang trong nghiên cứu lâm sàng pha 1–2, chưa được cấp phép lưu hành. Tôi chia sẻ dữ liệu này để người bệnh hiểu rằng khoa học đang tiến rất nhanh và có cơ sở để hy vọng. Lựa chọn hiện có tại Việt Nam vẫn là afatinib, các thuốc đích khác và hóa trị — được cá thể hóa theo từng người bệnh.

Hỏi: Đột biến kép (compound mutation) thì tiên lượng có xấu hơn không? Đáp: Trong nghiên cứu silevertinib, nhóm đột biến kép đạt tỷ lệ đáp ứng 69% — thậm chí cao hơn nhóm PACC đơn thuần (56%). Đây vẫn là câu hỏi đang được nghiên cứu thêm.

Hỏi: Tôi có nên làm xét nghiệm gen nếu đã điều trị nhiều năm rồi? Đáp: Có, đặc biệt nếu bạn chưa từng làm NGS. Kết quả có thể mở ra lựa chọn điều trị mới hoặc cơ hội tham gia thử nghiệm lâm sàng.

7. Hướng đi sắp tới của y học

Theo TS.BS Xiuning Le, các câu hỏi lớn mà giới chuyên môn đang tập trung giải quyết gồm:

• Sự khác biệt về kết quả điều trị giữa PACC đơn lẻ và PACC kép
• Bức tranh các đột biến đi kèm giữa các phân nhóm EGFR
• Khác biệt về vi môi trường khối u và đáp ứng với liệu pháp miễn dịch hoặc thuốc liên hợp kháng thể – hóa chất (ADC)
• Cơ chế kháng thuốc đích ở từng phân nhóm EGFR

Và mong muốn lớn nhất — như chính bà chia sẻ — là ngày càng nhiều nền tảng chẩn đoán phân tử áp dụng cách phân loại theo cấu trúc này, để người bệnh được chọn đúng thuốc ngay từ đầu.

Lời kết

Nếu bạn hoặc người thân đang mang một đột biến EGFR "lạ tên" như G719X, L861Q, S768I, E709A — xin đừng lo lắng rằng mình bị bỏ lại phía sau. Bạn thuộc về một nhóm mà y học thế giới đang dành rất nhiều nguồn lực để nghiên cứu, và các kết quả trong 1–2 năm gần đây thực sự đáng khích lệ.

Điều quan trọng nhất bạn có thể làm ngay hôm nay là: làm xét nghiệm gen đầy đủ, biết chính xác tên đột biến của mình, và trao đổi kỹ với bác sĩ chuyên khoa ung bướu để chọn phác đồ phù hợp nhất.

Bài viết mang tính chất cung cấp thông tin y khoa, không thay thế cho việc thăm khám và chỉ định điều trị trực tiếp của bác sĩ.

Thông tin liên hệ

ThS – BS Trần Khôi

Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng, Hà Nội

Zalo: 0983 812 084

Hotline: 0913 058 294

Facebook: Bác sĩ Trần Khôi

YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi

Người bệnh và gia đình có nhu cầu tư vấn về ung thư phổi, xét nghiệm gen, điều trị đích và miễn dịch, vui lòng liên hệ trực tiếp qua Zalo hoặc Hotline để được hỗ trợ.

Nguồn tham khảo

1. Le X. EGFR PACC mutations in NSCLC. Trình bày tại Hội nghị Ung thư Phổi Quốc tế thường niên lần thứ 27 (27th Annual International Lung Cancer Congress).
2. Nghiên cứu pha 2 silevertinib (BDTX-1535), NCT05256290 – báo cáo tại ASCO 2026.
3. Nghiên cứu FURTHER pha 1b (firmonertinib), NCT05364073.
4. Nghiên cứu pha 1/2 enozertinib (ORIC-114), NCT05315700.
5. Nghiên cứu CHRYSALIS-2 (amivantamab + lazertinib), NCT04077463.
6. Nghiên cứu pha 3 ACHILLES/TORG1834 (afatinib), jRCTs031180175.