Ung thư phổi có đột biến gen ALK: Vì sao thuốc đích có thể kiểm soát bệnh nhiều năm?

Khi được chẩn đoán ung thư phổi có đột biến gen ALK, nhiều bệnh nhân lo lắng bệnh có điều trị được không, đặc biệt khi đã xuất hiện di căn não.

Thực tế, đây là một trong những nhóm ung thư phổi có nhiều thuốc đích hiệu quả nhất hiện nay. Nhờ các thuốc thế hệ mới có khả năng kiểm soát cả tổn thương ở phổi và não, nhiều bệnh nhân giai đoạn tiến xa có thể duy trì bệnh ổn định trong nhiều năm, tiếp tục làm việc và sinh hoạt gần như bình thường.

Điều quan trọng là người bệnh phải được xét nghiệm đúng, lựa chọn đúng thuốc và theo dõi điều trị đầy đủ.

Đột biến gen ALK là gì?

ALK là viết tắt của Anaplastic Lymphoma Kinase, một gene tham gia điều hòa sự phát triển của tế bào.

Trong ung thư phổi, bất thường thường gặp là tái sắp xếp hoặc dung hợp gene ALK, phổ biến nhất là dung hợp EML4–ALK.

Sự dung hợp bất thường này tạo ra protein ALK hoạt động liên tục, giống như một công tắc tăng trưởng bị kẹt ở trạng thái “bật”. Tế bào ung thư vì vậy có thể:

• Liên tục tăng sinh.
• Chống lại quá trình chết tế bào.
• Tăng khả năng xâm lấn và di căn.
• Dễ lan đến hệ thần kinh trung ương, đặc biệt là não.

Protein ALK kích hoạt nhiều đường truyền tín hiệu quan trọng như RAS–MAPK, PI3K–AKT–mTOR và JAK–STAT3.

Nhiều tế bào ung thư phổi có đột biến gen ALK phụ thuộc rất mạnh vào tín hiệu này, được gọi là hiện tượng “nghiện gene sinh ung thư”. Khi thuốc đích ức chế ALK, nhiều tín hiệu sống còn của tế bào ung thư bị khóa đồng thời, giúp khối u thu nhỏ và được kiểm soát lâu dài.

Những ai thường có đột biến gen ALK?

Đột biến gen ALK xuất hiện ở khoảng 3–5% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ.

Đặc điểm thường gặp gồm:

• Tuổi trẻ hơn so với mặt bằng chung của bệnh nhân ung thư phổi.
• Không hút thuốc hoặc hút thuốc rất ít.
• Mô bệnh học thường là ung thư biểu mô tuyến.
• Có thể phát hiện bệnh khi đã có hạch, tràn dịch màng phổi hoặc di căn não.

Tuy nhiên, không nên chỉ dựa vào tuổi hoặc tiền sử hút thuốc để quyết định xét nghiệm. Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, đặc biệt ở giai đoạn tiến xa, cần được xét nghiệm gene đầy đủ theo chỉ định của bác sĩ.

Xét nghiệm đột biến gen ALK bằng phương pháp nào?

Đột biến gen ALK có thể được phát hiện bằng:

• Hóa mô miễn dịch ALK.
• FISH tìm tái sắp xếp gene.
• RT-PCR.
• Giải trình tự gene thế hệ mới NGS trên DNA hoặc RNA.
• Sinh thiết lỏng từ máu trong một số trường hợp.

RNA-NGS đặc biệt hữu ích vì có thể xác định chính xác gene dung hợp, biến thể EML4–ALK và các bất thường gene đi kèm.

Cần lưu ý rằng xét nghiệm máu âm tính không loại trừ hoàn toàn đột biến gen ALK. Một số khối u giải phóng rất ít DNA vào máu. Khi xét nghiệm máu âm tính nhưng vẫn nghi ngờ, nên ưu tiên xét nghiệm mô nếu có thể.

Vì sao thuốc đích ALK kiểm soát bệnh lâu dài?

Thuốc tác động đúng nguồn sống của tế bào ung thư

Thuốc đích ALK khóa trực tiếp protein kinase bất thường, khiến tế bào ung thư mất đồng thời các tín hiệu tăng sinh, sống còn, chuyển hóa và xâm lấn.

Vì vậy, thuốc không chỉ làm chậm sự phát triển của khối u mà còn có thể thúc đẩy tế bào ung thư chết theo chương trình.

Thuốc thế hệ mới kiểm soát di căn não tốt

Não là vị trí di căn thường gặp ở ung thư phổi có đột biến gen ALK. Các thuốc thế hệ mới như:

• Alectinib.
• Brigatinib.
• Lorlatinib.
• Ensartinib.

được phát triển với khả năng thấm qua hàng rào máu não tốt hơn các thuốc thế hệ đầu.

Trong nghiên cứu CROWN, khoảng 55% bệnh nhân điều trị bước một bằng lorlatinib vẫn sống mà bệnh chưa tiến triển sau 7 năm. Kết quả này cho thấy khả năng kiểm soát lâu dài của thuốc đích ALK thế hệ mới, đặc biệt đối với tổn thương não.

Tuy nhiên, việc lựa chọn thuốc không chỉ dựa vào một con số nghiên cứu mà còn phải cân nhắc tác dụng phụ, bệnh nền, khả năng tiếp cận và đặc điểm của từng bệnh nhân.

Có thể điều trị nối tiếp nhiều thế hệ thuốc

Khi bệnh tiến triển, tế bào ung thư có thể xuất hiện các đột biến kháng thuốc như G1202R, L1196M, I1171N hoặc G1269A.

Một số thuốc thế hệ sau vẫn có thể ức chế được các đột biến mà thuốc trước không còn hiệu quả. Ví dụ, lorlatinib có thể được cân nhắc sau khi bệnh tiến triển trên alectinib hoặc brigatinib nếu phù hợp.

Chiến lược sử dụng thuốc nối tiếp giúp kéo dài tổng thời gian kiểm soát bệnh.

Các thuốc đích ALK thường được sử dụng

Alectinib

Alectinib có hiệu quả tốt ở cả phổi và não, đồng thời có nhiều kinh nghiệm sử dụng trong thực tế.

Tác dụng phụ cần theo dõi gồm tăng men gan, đau cơ, tăng CPK, nhịp tim chậm, phù, táo bón và thiếu máu.

Đây thường là lựa chọn cân bằng tốt giữa hiệu quả, khả năng kiểm soát não và độ dung nạp.

Lorlatinib

Lorlatinib có khả năng thấm não mạnh và có thể ức chế nhiều đột biến kháng ALK.

Tác dụng phụ đặc trưng gồm tăng cholesterol, triglyceride, tăng cân, phù, tê bì và một số thay đổi về trí nhớ, tâm trạng hoặc khả năng tập trung.

Thuốc có thể phù hợp với bệnh nhân có nhiều di căn não, nhưng cần đánh giá kỹ ở người có bệnh lý tâm thần kinh hoặc rối loạn chuyển hóa nặng.

Brigatinib

Brigatinib có hiệu quả toàn thân và nội sọ tốt.

Trong giai đoạn đầu điều trị cần theo dõi khó thở, tổn thương phổi xuất hiện sớm, tăng huyết áp, tăng CPK, tăng đường máu và nhịp tim chậm.

Ensartinib

Ensartinib là một lựa chọn mới hơn cho bệnh nhân có đột biến gen ALK giai đoạn tiến xa chưa từng điều trị thuốc ALK.

Tác dụng phụ thường gặp gồm phát ban, ngứa, phù, đau cơ xương, táo bón, mệt mỏi và tăng men gan. Khả năng tiếp cận thuốc còn phụ thuộc từng quốc gia và cơ sở điều trị.

Có thuốc nào tốt nhất cho mọi bệnh nhân không?

Không có một thuốc phù hợp với tất cả mọi người.

Bác sĩ cần cân nhắc:

• Có di căn não hay không.
• Số lượng và kích thước tổn thương não.
• Tuổi, thể trạng và bệnh nền.
• Chức năng gan, tim, phổi.
• Rối loạn mỡ máu hoặc đường máu.
• Tiền sử rối loạn nhận thức, tâm trạng.
• Khả năng tuân thủ và tương tác thuốc.
• Chi phí và khả năng tiếp cận điều trị.

Mục tiêu không chỉ là kéo dài thời gian kiểm soát ung thư mà còn phải duy trì chất lượng sống cho người bệnh.

Điều trị theo từng giai đoạn

Bệnh còn khả năng phẫu thuật

Phẫu thuật vẫn là nền tảng khi khối u có thể cắt bỏ triệt căn.

Nghiên cứu ALINA cho thấy alectinib bổ trợ sau phẫu thuật giúp giảm rõ rệt nguy cơ tái phát ở bệnh nhân có đột biến gen ALK giai đoạn sớm và giảm nguy cơ tái phát tại não.

Việc điều trị sau mổ cần dựa vào kích thước khối u, tình trạng hạch và giai đoạn bệnh cụ thể.

Giai đoạn 3 không thể phẫu thuật

Hóa xạ trị triệt căn, ưu tiên hóa xạ đồng thời khi bệnh nhân đủ sức khỏe, vẫn là nền tảng điều trị.

Hiện chưa nên tự ý thay hóa xạ trị bằng thuốc đích ALK hoặc mặc nhiên dùng thuốc ALK củng cố sau hóa xạ ngoài chỉ định. Những trường hợp này cần được hội chẩn đa chuyên khoa.

Giai đoạn 4 hoặc tái phát

Thuốc đích ALK thế hệ mới là nền tảng điều trị.

Phần lớn bệnh nhân không nên dùng hóa trị hoặc thuốc miễn dịch trước khi đã được điều trị đúng thuốc đích ALK, trừ những tình huống đặc biệt.

PD-L1 cao có nên dùng thuốc miễn dịch trước không?

Một số khối u có đột biến gen ALK vẫn có thể biểu hiện PD-L1 cao. Tuy nhiên, điều này không có nghĩa thuốc miễn dịch sẽ hiệu quả hơn thuốc đích.

Ung thư phổi có đột biến gen ALK thường có tải lượng đột biến thấp và vi môi trường miễn dịch ít hoạt động. Vì vậy, hiệu quả của thuốc miễn dịch đơn trị nhìn chung thấp.

Khi đã xác định có đột biến gen ALK, không nên chọn pembrolizumab đơn trị bước một chỉ vì PD-L1 từ 50% trở lên. Thuốc đích ALK vẫn được ưu tiên.

Khi bệnh tiến triển cần làm gì?

Nếu bệnh chỉ tiến triển tại một vài vị trí, bác sĩ có thể cân nhắc xạ trị định vị, xạ phẫu não, phẫu thuật hoặc đốt u, đồng thời tiếp tục thuốc ALK đang kiểm soát tốt các vị trí còn lại.

Đây được gọi là tiến triển khu trú.

Nếu bệnh tiến triển nhiều nơi, cần đánh giá lại bằng:

• Sinh thiết mô nếu có thể.
• Xét nghiệm NGS hoặc ctDNA.
• MRI não.
• Kiểm tra tuân thủ và tương tác thuốc.

Mục tiêu là tìm cơ chế kháng thuốc như đột biến mới tại ALK, khuếch đại MET, hoạt hóa đường RAS–MAPK hoặc chuyển dạng mô học.

Sau khi không còn thuốc đích phù hợp, hóa trị platinum kết hợp pemetrexed và các thử nghiệm lâm sàng là những lựa chọn quan trọng.

Những điều bệnh nhân cần ghi nhớ

• Ung thư phổi có đột biến gen ALK có nhiều thuốc đích hiệu quả.
• Bệnh có thể được kiểm soát nhiều năm nhưng không phải là ung thư “hiền”.
• Cần uống thuốc đúng liều, đúng giờ và không tự ý ngừng thuốc.
• Phải theo dõi cả tổn thương ở phổi và não.
• Khi bệnh tiến triển, nên xét nghiệm lại để tìm cơ chế kháng.
• PD-L1 cao không thay thế chỉ định thuốc đích ALK.
• Tiến triển một vài vị trí chưa chắc phải đổi toàn bộ thuốc.
• Kiểm soát tác dụng phụ tốt giúp duy trì điều trị lâu dài.

Kết luận

Thuốc đích thế hệ mới đã làm thay đổi rõ rệt tiên lượng của ung thư phổi có đột biến gen ALK. Nhiều bệnh nhân giai đoạn tiến xa hiện có thể uống thuốc tại nhà, kiểm soát tốt cả bệnh ở phổi và não, đồng thời duy trì công việc và sinh hoạt trong nhiều năm.

Các yếu tố quan trọng nhất là xét nghiệm đúng, lựa chọn đúng thuốc, theo dõi tác dụng phụ và đánh giá lại cơ chế kháng khi bệnh tiến triển.

Thông tin trong bài nhằm mục đích giáo dục sức khỏe, không thay thế tư vấn trực tiếp của bác sĩ chuyên khoa ung bướu. Người bệnh không nên tự mua, đổi liều hoặc ngừng thuốc đích khi chưa có chỉ định.