Chiến lược lựa chọn và tuần tự điều trị thuốc đích trong UTPKTBN có đột biến ALK

Giới thiệu

    Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) có đột biến gen ALK (anaplastic lymphoma kinase) chiếm khoảng 3–7% trong toàn bộ UTPKTBN. Trong thập kỷ qua, sự phát triển của các thuốc đích nhắm ALK đã thay đổi hoàn toàn tiên lượng của bệnh nhân, với thời gian sống kéo dài và kiểm soát di căn não tốt hơn nhiều so với hóa trị cổ điển. Tuy nhiên, câu hỏi đặt ra là: nên chọn thuốc đích nào ở hàng đầu và xử trí như thế nào khi bệnh tiến triển?

    Dựa trên dữ liệu mới nhất từ hội nghị ASCO 2024 và các phân tích chuyên sâu trong thử nghiệm CROWN (NCT03052608), bài viết này sẽ phân tích vai trò của lorlatinib, các lựa chọn thay thế như alectinib, brigatinib, và hướng tiếp cận điều trị tuần tự tối ưu cho bệnh nhân UTPKTBN ALK dương tính.

1. Tổng quan về các thuốc ức chế ALK và lựa chọn hàng đầu

1.1. Crizotinib – nền tảng nhưng lỗi thời

    Crizotinib là thuốc đích ALK đầu tiên được FDA phê duyệt, nhưng hiệu quả nội sọ thấp và nhanh chóng bị thay thế bởi thế hệ mới. Trong thử nghiệm CROWN, crizotinib có thời gian sống không bệnh (PFS) chỉ 9,1 tháng và khả năng kiểm soát di căn não rất hạn chế.

1.2. Lorlatinib – thuốc thế hệ ba vượt trội

    Lorlatinib (Lorbrena) được phát triển đặc biệt để khắc phục các đột biến kháng thuốc và kiểm soát di căn não:

• PFS trong nhóm lorlatinib chưa đạt, nhưng vượt trội so với crizotinib.

• Tỷ lệ đáp ứng nội sọ (CNS response) cao, giúp ngăn chặn di căn não – một đặc trưng phổ biến ở bệnh nhân ALK dương tính.

• Dữ liệu 5 năm từ CROWN cho thấy phần lớn bệnh nhân vẫn duy trì không tiến triển đến năm thứ 5, cho thấy sự "kéo dài đường cong sống thêm".

1.3. Alectinib và brigatinib – lựa chọn thay thế đáng cân nhắc

• Alectinib (Alcensa) được xem là lựa chọn ưa thích ở nhiều quốc gia vì tính an toàn và hiệu quả tốt hơn crizotinib.

• Brigatinib (Alunbrig) cũng được FDA phê duyệt nhưng ít được sử dụng trong thực hành lâm sàng.

• Tuy nhiên, không có thử nghiệm đối đầu trực tiếp giữa lorlatinib và alectinib, nên việc so sánh cần thận trọng.

2. CROWN Trial – Dữ liệu thay đổi chiến lược điều trị

2.1. Thiết kế và kết quả chính

Thử nghiệm CROWN so sánh lorlatinib với crizotinib trên gần 300 bệnh nhân ALK dương tính:

• Lorlatinib có hiệu quả vượt trội về PFS, đáp ứng toàn thân và kiểm soát nội sọ.

• PFS nhóm crizotinib: 9.1 tháng; trong khi lorlatinib vượt xa và chưa đạt trung vị tại thời điểm báo cáo.

• Tỷ lệ kiểm soát di căn não vượt trội (CNS PFS cao hơn đáng kể).

2.2. Dữ liệu sống thêm 5 năm

• Phần lớn bệnh nhân điều trị bằng lorlatinib vẫn còn sống không tiến triển sau 5 năm.

• Đường cong sống thêm gần như “được kéo dài” đến cuối đồ thị.

• Tác động này khiến nhiều chuyên gia đánh giá lại vị trí của lorlatinib như là lựa chọn hàng đầu.

3. Cân nhắc tác dụng phụ và đặc điểm người bệnh

3.1. Tác dụng phụ thần kinh và chuyển hóa

• Lorlatinib có thể gây tác dụng phụ thần kinh: rối loạn nhận thức, thay đổi tâm trạng, lo âu.

• Tác dụng chuyển hóa: tăng lipid máu, tăng cân rõ rệt.

• Một số bệnh nhân có biểu hiện tâm thần nghiêm trọng nếu không được theo dõi sát.

3.2. Đối tượng nên thận trọng với lorlatinib

• Bệnh nhân lớn tuổi, có rối loạn tâm thần, hoặc không có người hỗ trợ theo dõi.

• Người rất nhạy cảm với thay đổi cân nặng, như bệnh nhân trẻ, quan tâm nhiều đến hình thể.

3.3. Quản lý tác dụng phụ

• Đa số tác dụng phụ có thể quản lý bằng cách giảm liều.

• Hiệu quả nội sọ không giảm đáng kể dù giảm liều sớm.

• Cần tư vấn kỹ cho bệnh nhân trước khi dùng.

4. Tuần tự điều trị: Sau khi tiến triển với lorlatinib thì sao?

4.1. Lặp lại sinh thiết và giải mã cơ chế kháng

• Khi bệnh tiến triển, nên làm lại sinh thiết mô và NGS để xác định cơ chế kháng.

• Sinh thiết huyết tương không đủ độ nhạy – chỉ dùng hỗ trợ.

• Nếu phát hiện có cơ chế bỏ qua (bypass pathway), việc nhắm lại ALK có thể không còn hiệu quả.

4.2. Không còn nhiều lựa chọn thuốc đích sau lorlatinib

• Không giống EGFR, hiện tại không có thuốc đích thế hệ tiếp theo sau lorlatinib được phê duyệt.

• Một số thuốc đang nghiên cứu giai đoạn đầu, chưa phổ biến trong thực hành.

4.3. Quay lại hóa trị

• Hóa trị bạch kim (carboplatin/pemetrexed) là lựa chọn thường dùng.

• Liệu pháp miễn dịch vẫn chưa được khuyến cáo trong nhóm ALK dương tính do hiệu quả thấp.

5. Trường hợp đặc biệt: Đột biến mới ngoài ALK

5.1. Đột biến RAF, MEK, BRAF và các chiến lược kết hợp

• Một số bệnh nhân tiến triển do đột biến ở đường dẫn truyền khác như RAF fusion.

• Trong trường hợp này, ALK inhibitor không còn hiệu quả.

• Có thể cân nhắc dùng thuốc đích kép hoặc đa đích (như MEK + ALK), nhưng cần cẩn trọng vì dữ liệu hiệu quả và an toàn còn hạn chế.

5.2. Cảnh báo khi phối hợp ngoài thử nghiệm

• Một số trung tâm đã dùng phối hợp ngoài chỉ định (off-label) nhưng cần bệnh nhân đồng ý đầy đủ.

• Nên ưu tiên đưa bệnh nhân vào các nghiên cứu lâm sàng.

6. Kết luận: Lựa chọn tối ưu cho UTPKTBN ALK dương tính năm 2025

• Lorlatinib đang nổi lên như lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân ALK dương tính nhờ hiệu quả mạnh mẽ, đặc biệt là kiểm soát não và dữ liệu sống thêm dài hạn.

• Tuy nhiên, cần lựa chọn bệnh nhân phù hợp, theo dõi sát và tư vấn trước khi bắt đầu.

• Trong trường hợp tiến triển, nên làm lại NGS từ mô, xác định chính xác đột biến kháng và lựa chọn hóa trị hoặc phối hợp hợp lý.

    Trong tương lai, việc cá nhân hóa điều trị theo đột biến kháng và kết hợp thuốc đích sẽ là chìa khóa để kéo dài sống thêm và kiểm soát bệnh lâu dài trong UTPKTBN ALK dương tính.

Cần tư vấn chuyên sâu về các thuốc điều trị ung thư phổi:
- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi