Thuốc đích thế hệ 4 EGFR cập nhật 2026: Vai trò và hiệu quả sau kháng osimertinib

Khi osimertinib không còn tác dụng: Người bệnh EGFR đi tiếp thế nào?

Với người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ mang đột biến EGFR, osimertinib — thuốc đích thế hệ 3 — hiện là lựa chọn hàng đầu. Thuốc giúp rất nhiều người bệnh kiểm soát bệnh tốt trong nhiều năm.

Nhưng theo thời gian, phần lớn khối u sẽ tìm ra cách kháng thuốc. Một trong những "thủ phạm" quan trọng là đột biến C797S. Khi đột biến này xuất hiện, osimertinib mất điểm bám vào protein EGFR và không còn ức chế được khối u.

Đây chính là lý do ra đời của thuốc đích EGFR thế hệ 4. Bài viết này cập nhật đến năm 2026: thuốc thế hệ 4 là gì, hoạt động ra sao, hiệu quả thực tế đến đâu, và người bệnh Việt Nam nên hiểu những tiến bộ này như thế nào.

Hành trình bốn thế hệ thuốc đích EGFR

Mỗi thế hệ thuốc đích EGFR ra đời để giải quyết điểm yếu của thế hệ trước:

Có thể hình dung đây là một cuộc "chạy đua" giữa khoa học và khối u: mỗi khi khối u tạo ra một ổ khóa mới, các nhà khoa học lại thiết kế một chiếc chìa khóa mới vừa với nó.

Thuốc thế hệ 4 khác gì thế hệ 3?

Osimertinib gắn chặt vào protein EGFR tại một điểm cố định gọi là vị trí C797. Đột biến C797S làm mất điểm gắn này, giống như một chiếc móc bị gãy khiến dây không thể buộc vào.

Thuốc thế hệ 4 được thiết kế để không phụ thuộc vào điểm gắn C797, hoặc có thêm cách bám khác vào EGFR. Nhờ vậy, thuốc vẫn ức chế được EGFR dù đột biến C797S đã xuất hiện.

Bên cạnh đó, các thuốc thế hệ 4 hướng tới ba mục tiêu nữa:

• Thấm tốt vào não: vì di căn não là nguyên nhân thất bại điều trị thường gặp ở người bệnh EGFR.
• Bao phủ nhiều loại đột biến: gồm cả đột biến EGFR hiếm gặp như nhóm PACC (G719X, L861Q, S768I, E709X), vốn đáp ứng kém với thuốc thế hệ 1 và 3.
• Chọn lọc cao: nhắm vào EGFR đột biến, ít ảnh hưởng tới EGFR bình thường ở da, niêm mạc ruột, để giảm tác dụng phụ.

Cập nhật 2026: Hiệu quả của các thuốc thế hệ 4 tiêu biểu

1. Silevertinib (BDTX-1535) — thuốc thế hệ 4 có nhiều dữ liệu nhất

Silevertinib là thuốc uống, ngày một lần, có khả năng thấm vào não. Thuốc đang được nghiên cứu ở hai nhóm người bệnh.

Nhóm đã điều trị trước đó, bệnh tái phát: trong dữ liệu pha 2 ban đầu với liều 200 mg mỗi ngày, tỷ lệ đáp ứng đạt khoảng 36% trên 22 người bệnh đánh giá được. Riêng nhóm có đột biến kháng thuốc C797S hoặc đột biến PACC, tỷ lệ đáp ứng khoảng 42%. Đây là nhóm người bệnh đã hết lựa chọn thuốc đích, nên kết quả này có ý nghĩa.

Nhóm chưa điều trị, mang đột biến EGFR không điển hình: đây là dữ liệu nổi bật nhất, được báo cáo tại Hội nghị ASCO 2026, trên 43 người bệnh:

Đáng chú ý, ADN khối u trong máu được làm sạch hoàn toàn ở phần lớn người bệnh đánh giá được, và không có trường hợp nào xuất hiện di căn não mới trong thời gian theo dõi.

Mặt trái cần biết: tác dụng phụ trên da và tiêu hóa khá thường gặp. Khoảng 3/4 người bệnh phải giảm liều, với tác dụng phụ độ 3 như phát ban và tiêu chảy (mỗi loại khoảng 19%). Khoảng 9% phải ngừng thuốc vì tác dụng phụ.

2. DZD6008 — nhắm thẳng vào đột biến C797

DZD6008 được thiết kế riêng cho người bệnh có đột biến tại vị trí C797 (gọi chung là C797X, gồm cả C797S). Dữ liệu pha 1/2 công bố năm 2026 trên 24 người bệnh, phần lớn đã điều trị qua nhiều phác đồ thuốc (trung vị 2 phác đồ, có người tới 6):

• Khối u thu nhỏ ở 75% người bệnh
• Tỷ lệ đáp ứng chung 41,7%; riêng liều 60 mg đạt 60%
• Tỷ lệ không tiến triển sau 9 tháng khoảng 55–65% tùy liều
• Có hoạt tính trên tổn thương di căn não
• Chưa ghi nhận độc tính giới hạn liều; tác dụng phụ nặng ít gặp

Với một nhóm người bệnh đã điều trị nhiều dòng và kháng thuốc, đây là tín hiệu rất đáng khích lệ. Tuy nhiên số lượng người bệnh còn nhỏ, cần nghiên cứu lớn hơn để khẳng định.

3. Các thuốc thế hệ 4 khác

Ngoài hai thuốc trên, còn nhiều thuốc thế hệ 4 khác đang trong giai đoạn nghiên cứu sớm, chủ yếu tại Hoa Kỳ, Trung Quốc và Hàn Quốc. Không phải thuốc nào cũng đi đến đích: đã có những thuốc dừng phát triển vì hiệu quả hoặc độc tính không như kỳ vọng. Đây là điều bình thường trong nghiên cứu thuốc.

Thuốc thế hệ 4 có thể dùng ở vị trí nào trong điều trị?

Dữ liệu 2026 cho thấy thuốc thế hệ 4 có thể có hai vai trò:

• Điều trị sau khi kháng osimertinib: đặc biệt cho người bệnh có đột biến C797S. Đây là vai trò ban đầu mà thuốc thế hệ 4 được thiết kế.
• Điều trị bước một cho đột biến EGFR không điển hình: nhóm PACC và đột biến kép vốn đáp ứng kém với osimertinib. Dữ liệu ban đầu của silevertinib ở nhóm này rất hứa hẹn, có thể mở ra một hướng đi mới.

Những thách thức còn lại

Để hiểu đúng, người bệnh cần biết thuốc thế hệ 4 không phải "chìa khóa vạn năng":

• Kháng thuốc không chỉ do C797S. Nhiều người bệnh kháng osimertinib qua các con đường khác như khuếch đại MET, khuếch đại HER2 hoặc chuyển dạng thành ung thư phổi tế bào nhỏ. Thuốc thế hệ 4 không giải quyết được những trường hợp này.
• Vị trí của C797S so với T790M quan trọng. Ở người bệnh từng có đột biến T790M, hai đột biến này nằm cùng hay khác nhiễm sắc thể sẽ ảnh hưởng tới lựa chọn thuốc. Đây là chi tiết kỹ thuật bác sĩ sẽ xem trên kết quả xét nghiệm gen.
• Khối u có thể kháng cả thuốc thế hệ 4. Cuộc chạy đua giữa thuốc và khối u vẫn tiếp diễn.
• Dữ liệu còn sớm. Các nghiên cứu hiện nay chủ yếu là pha 1–2, một nhánh, số người bệnh nhỏ. Cần nghiên cứu pha 3 so sánh trực tiếp để biết thuốc có kéo dài thời gian sống hay không.

Người bệnh Việt Nam nên làm gì?

1. Hiểu rằng thuốc thế hệ 4 chưa có tại Việt Nam

Tính đến thời điểm bài viết, các thuốc EGFR thế hệ 4 vẫn đang trong thử nghiệm lâm sàng và chưa được cấp phép lưu hành rộng rãi. Anh chị không nên tìm mua qua đường xách tay. Thuốc chưa được phê duyệt có thể không rõ nguồn gốc, liều lượng, và việc dùng không có bác sĩ theo dõi tiềm ẩn nhiều rủi ro.

2. Làm lại xét nghiệm gen khi bệnh tiến triển

Muốn biết thuốc thế hệ 4 có phù hợp hay không, cần biết khối u kháng thuốc bằng cơ chế nào. Khi bệnh tiến triển trên osimertinib, bác sĩ thường đề nghị sinh thiết lại hoặc sinh thiết lỏng, tốt nhất bằng giải trình tự thế hệ mới (NGS), để tìm C797S và các cơ chế khác.

3. Hiện nay vẫn có lựa chọn hiệu quả sau osimertinib

Trong lúc chờ thuốc thế hệ 4, người bệnh kháng osimertinib vẫn có các lựa chọn đã được chứng minh, như kháng thể kép kết hợp hóa trị, thuốc liên hợp kháng thể – thuốc (ADC) hoặc hóa trị. Bác sĩ sẽ chọn dựa trên cơ chế kháng thuốc và thể trạng của từng người.

4. Cân nhắc thử nghiệm lâm sàng

Với người bệnh có C797S hoặc đột biến EGFR hiếm, tham gia thử nghiệm lâm sàng có thể là cơ hội tiếp cận sớm thuốc thế hệ 4. Anh chị có thể hỏi bác sĩ chuyên khoa về các nghiên cứu đang tuyển người bệnh.

Kết luận

Thuốc đích EGFR thế hệ 4 là bước tiếp theo trong cuộc chạy đua với kháng thuốc. Dữ liệu năm 2026 cho thấy những tín hiệu đáng khích lệ: silevertinib cho tỷ lệ đáp ứng 60% ở người bệnh có đột biến EGFR không điển hình chưa điều trị, và DZD6008 đạt tỷ lệ đáp ứng tới 60% ở liều cao trên người bệnh có đột biến C797 đã điều trị nhiều dòng.

Tuy vậy, đây vẫn là thuốc đang nghiên cứu, chưa phải lựa chọn sẵn có. Điều quan trọng nhất người bệnh có thể làm lúc này là xét nghiệm gen đầy đủ, làm lại xét nghiệm khi bệnh tiến triển, và trao đổi kỹ với bác sĩ chuyên khoa để chọn hướng đi phù hợp.

Bài viết mang tính chất cung cấp thông tin y khoa, không thay thế cho việc thăm khám và chỉ định điều trị trực tiếp của bác sĩ. Các thuốc thế hệ 4 được đề cập hiện còn trong giai đoạn nghiên cứu, chưa lưu hành tại Việt Nam.

Thông tin liên hệ

ThS – BS Trần Khôi
Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng, Hà Nội
Zalo: 0983 812 084
Hotline: 0913 058 294
Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi

Người bệnh và gia đình có nhu cầu tư vấn về điều trị đích EGFR và các lựa chọn sau kháng osimertinib, vui lòng liên hệ trực tiếp qua Zalo hoặc Hotline để được hỗ trợ.

Nguồn tham khảo

1. Nghiên cứu pha 2 silevertinib (BDTX-1535), NCT05256290 — dữ liệu nhóm chưa điều trị báo cáo tại ASCO 2026; dữ liệu nhóm tái phát công bố tháng 9/2024.
2. Nghiên cứu pha 1/2 DZD6008 (TIAN-SHAN1, TIAN-SHAN2) trên người bệnh có đột biến EGFR C797X — báo cáo năm 2026.
3. Tổng quan: Fourth-generation EGFR-TKI to overcome C797S mutation: past, present, and future. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2025.