Các cơ chế kháng thuốc đích thế hệ 3 osimertinib: Cập nhật 2026 và hướng điều trị tiếp theo

Khi thuốc đích "hết tác dụng": Điều gì đang xảy ra bên trong khối u?

Osimertinib — thuốc đích thế hệ 3 — hiện là lựa chọn hàng đầu cho người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ mang đột biến EGFR. Rất nhiều người bệnh đáp ứng tốt, khối u thu nhỏ rõ rệt, và sống khỏe mạnh nhiều năm chỉ với một viên thuốc mỗi ngày.

Nhưng có một thực tế mà người bệnh cần được biết trước: sau một thời gian, phần lớn khối u sẽ tìm ra cách kháng thuốc. Khi đó, bệnh có thể tiến triển trở lại dù người bệnh vẫn uống thuốc đều đặn.

Câu hỏi quan trọng nhất lúc này không phải là "vì sao thuốc hết tác dụng", mà là "khối u đã kháng thuốc bằng cách nào?". Bởi vì mỗi cơ chế kháng thuốc lại có một hướng xử trí khác nhau. Bài viết này sẽ giải thích các cơ chế kháng osimertinib chính, cùng những lựa chọn điều trị được cập nhật đến năm 2026.

Vì sao khối u lại kháng thuốc?

Hãy hình dung khối u không phải là một khối đồng nhất, mà là hàng tỷ tế bào với những khác biệt nhỏ. Khi dùng osimertinib, phần lớn tế bào nhạy cảm bị tiêu diệt. Nhưng một số ít tế bào u có sẵn, hoặc dần dần hình thành về sau khi dùng thuốc đích, đã có những thay đổi về gen, tế bào giúp chúng sống sót.

Theo thời gian, những tế bào "lì lợm" này nhân lên và trở thành phần chính của khối u phổi. Đó là lúc bệnh tiến triển trở lại do thuốc đích không ức chế được các tế bào kháng thuốc này nữa. Đây là quá trình chọn lọc tự nhiên diễn ra ngay trong cơ thể người bệnh — không phải do người bệnh làm sai điều gì.

Các nhà khoa học chia cơ chế kháng osimertinib thành ba nhóm lớn.

Nhóm 1: Kháng thuốc ngay tại gen EGFR (cơ chế "phụ thuộc EGFR")

Ở nhóm này, khối u vẫn phụ thuộc vào tín hiệu gen EGFR, nhưng chính gen EGFR xuất hiện thêm một đột biến mới làm thay đổi "ổ khóa", khiến osimertinib không còn bám vào được.

Đột biến C797S — gương mặt tiêu biểu

Osimertinib hoạt động bằng cách gắn chặt vào một vị trí đặc biệt trên protein EGFR, gọi là vị trí C797. Khi vị trí này bị đột biến thành C797S, thuốc mất điểm bám và không còn ức chế được EGFR nữa.

Đây là cơ chế kháng thuốc tại EGFR thường gặp nhất. Ngoài ra còn một số đột biến hiếm hơn như L718Q, G724S, L792X, cũng làm thay đổi cấu trúc nơi thuốc gắn vào.

Điều đáng chú ý: tỷ lệ gặp C797S thấp hơn ở người bệnh dùng osimertinib ngay từ đầu so với người bệnh dùng osimertinib sau khi đã thất bại, kháng thuốc với thuốc thế hệ 1–2. Điều này cho thấy con đường kháng thuốc phụ thuộc vào trình tự điều trị trước đó.

Hướng xử trí

Hiện chưa có thuốc nào được phê duyệt dành riêng cho C797S. Các thuốc đích EGFR thế hệ 4 đang được nghiên cứu chính là để giải quyết điểm này, với một số kết quả ban đầu đáng khích lệ, nhưng vẫn ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. Trong thực hành hiện nay, người bệnh thường được chuyển sang các phác đồ phối hợp như kháng thể kép kết hợp hóa trị, hoặc hóa trị.

Nhóm 2: Khối u "đi đường vòng" (cơ chế "không phụ thuộc EGFR")

Đây là nhóm cơ chế phổ biến hơn. Thay vì sửa EGFR, khối u kích hoạt một con đường tăng trưởng khác để "vượt mặt" osimertinib. Gen đột biến EGFR vẫn bị chặn, nhưng tế bào ung thư đã tìm được nguồn tín hiệu tăng trưởng mới.

Khuếch đại MET — cơ chế "đi đường vòng" thường gặp nhất

MET là một gen tăng trưởng khác. Khi khối u tạo ra quá nhiều bản sao MET (gọi là khuếch đại MET), nó có thể tiếp tục phát triển dù EGFR đã bị khóa.

Khuếch đại MET là một trong những cơ chế kháng osimertinib thường gặp nhất. Tin tốt là đây cũng là cơ chế có hướng xử trí rõ ràng nhất: phối hợp osimertinib với một thuốc ức chế MET để chặn đồng thời cả hai con đường. Các nghiên cứu phối hợp này đã cho kết quả khả quan và đang dần được đưa vào thực hành.

Các con đường vòng khác

• Khuếch đại HER2 — một gen cùng họ với EGFR
• Đột biến BRAF, KRAS, PIK3CA — kích hoạt các tín hiệu nằm phía sau EGFR
• Gen hợp nhất mới xuất hiện như RET, ALK, BRAF — tuy hiếm nhưng quan trọng, vì một số trường hợp có thể phối hợp thuốc đích tương ứng

Điểm chung của nhóm này: nếu xác định được chính xác con đường vòng, bác sĩ có thể cân nhắc chặn thêm con đường đó.

Nhóm 3: Khối u "thay hình đổi dạng" (chuyển dạng mô học)

Đây là cơ chế ít gặp hơn nhưng rất quan trọng, vì nó làm thay đổi hoàn toàn hướng điều trị.

Ở một số người bệnh, khối u ban đầu là ung thư biểu mô tuyến, nhưng sau thời gian dùng osimertinib lại biến đổi thành một loại ung thư khác — thường gặp nhất là ung thư phổi tế bào nhỏ, hoặc ung thư biểu mô tế bào vảy.

Khi đã chuyển thành tế bào nhỏ, khối u không còn đáp ứng với thuốc đích EGFR nữa, và cần được điều trị theo phác đồ của ung thư phổi tế bào nhỏ. Những dấu hiệu gợi ý chuyển dạng gồm: bệnh tiến triển rất nhanh, xuất hiện nhiều di căn mới, hoặc chỉ dấu ung thư như NSE, ProGRP tăng cao.

Chuyển dạng mô học chỉ có thể phát hiện bằng sinh thiết mô. Xét nghiệm máu không thấy được điều này. Đây là lý do quan trọng khiến bác sĩ thường đề nghị sinh thiết lại khi bệnh tiến triển.

Một sự thật cần biết: nhiều trường hợp chưa rõ nguyên nhân

Dù khoa học đã tiến bộ rất nhiều, vẫn còn một tỷ lệ đáng kể người bệnh mà xét nghiệm không tìm ra cơ chế kháng thuốc cụ thể. Ngoài ra, một khối u có thể có nhiều cơ chế cùng lúc ở các vị trí khác nhau trong cơ thể.

Điều này không có nghĩa là hết đường điều trị. Với những trường hợp này, các phác đồ không phụ thuộc vào một cơ chế cụ thể — như kháng thể kép kết hợp hóa trị, thuốc liên hợp kháng thể – thuốc (ADC), hoặc hóa trị — vẫn là những lựa chọn hiệu quả.

Bảng tóm tắt các cơ chế và hướng xử trí

Cập nhật 2026: Những lựa chọn sau khi kháng osimertinib

Những năm gần đây, danh sách lựa chọn sau osimertinib đã mở rộng đáng kể. Trước đây gần như chỉ còn hóa trị; nay người bệnh có thêm nhiều hướng đi:

• Kháng thể kép EGFR–MET kết hợp hóa trị: đã được chứng minh qua nghiên cứu pha 3 giúp kéo dài thời gian kiểm soát bệnh so với hóa trị đơn thuần ở người bệnh tiến triển sau osimertinib, và đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ.
• Thuốc liên hợp kháng thể – thuốc (ADC): một thế hệ thuốc mới hoạt động như "tên lửa dẫn đường", mang hóa chất trực tiếp tới tế bào ung thư. Một số ADC đã được phê duyệt cho người bệnh EGFR đã điều trị trước đó.
• Phối hợp osimertinib với thuốc ức chế MET: dành cho người bệnh có khuếch đại hoặc biểu hiện MET cao.
• Thuốc đích thế hệ 4: nhắm vào C797S, đang trong thử nghiệm lâm sàng.
• Hóa trị bộ đôi platinum: vẫn là nền tảng quan trọng, đặc biệt khi chưa xác định được cơ chế.

Xu hướng mới: ngăn kháng thuốc ngay từ đầu

Một hướng tư duy quan trọng những năm gần đây là làm chậm sự xuất hiện của kháng thuốc ngay từ bước điều trị đầu tiên, thay vì đợi kháng rồi mới xử lý. Các nghiên cứu lớn cho thấy phối hợp osimertinib với hóa trị, hoặc dùng phác đồ kháng thể kép kết hợp thuốc đích ngay từ đầu, có thể kéo dài thời gian kiểm soát bệnh ở một số nhóm người bệnh — đặc biệt nhóm có nguy cơ cao như di căn não hoặc có đột biến đi kèm. Việc lựa chọn chiến lược nào cần cân nhắc kỹ giữa hiệu quả, tác dụng phụ và điều kiện của từng người bệnh.

Người bệnh nên làm gì khi bệnh tiến triển?

1. Không tự ý ngừng thuốc

Đôi khi bệnh chỉ tiến triển ở một vài vị trí, trong khi phần lớn khối u vẫn đáp ứng. Bác sĩ có thể cân nhắc tiếp tục osimertinib kết hợp xạ trị tại chỗ cho vùng tiến triển. Hãy để bác sĩ đánh giá trước khi thay đổi bất cứ điều gì.

2. Sẵn sàng làm lại xét nghiệm

Khi bệnh tiến triển, bác sĩ thường đề nghị sinh thiết lại mô và/hoặc sinh thiết lỏng (xét nghiệm máu) để tìm cơ chế kháng thuốc, tốt nhất bằng giải trình tự thế hệ mới (NGS). Sinh thiết lỏng thuận tiện, ít xâm lấn; nhưng sinh thiết mô mới phát hiện được chuyển dạng mô học. Hai phương pháp bổ trợ cho nhau.

3. Hỏi về thử nghiệm lâm sàng

Với những cơ chế chưa có thuốc chuẩn như C797S, tham gia thử nghiệm lâm sàng có thể là cơ hội tiếp cận sớm thuốc thế hệ mới.

4. Không tìm mua thuốc qua đường không chính thống

Mỗi cơ chế kháng thuốc cần một hướng xử trí riêng. Dùng sai thuốc không những vô ích mà còn làm mất thời gian vàng và tăng nguy cơ tác dụng phụ.

Kết luận

Kháng osimertinib là điều gần như không thể tránh khỏi theo thời gian, nhưng kháng thuốc không có nghĩa là hết đường điều trị. Khoa học đã hiểu khá rõ ba nhóm cơ chế chính: kháng tại gen EGFR, khối u đi đường vòng, và chuyển dạng mô học. Mỗi cơ chế có một hướng xử trí riêng.

Chìa khóa nằm ở việc xác định đúng cơ chế kháng thuốc khi bệnh tiến triển. Vì vậy, khi được bác sĩ đề nghị sinh thiết lại hoặc làm xét nghiệm gen lần nữa, xin anh chị hãy hiểu rằng đó là bước cần thiết để chọn đúng hướng đi tiếp theo.

Nếu anh chị hoặc người thân đang dùng osimertinib và có băn khoăn về tình trạng bệnh, đừng ngần ngại trao đổi trực tiếp với bác sĩ chuyên khoa để được tư vấn cụ thể.

Bài viết mang tính chất cung cấp thông tin y khoa, không thay thế cho việc thăm khám và chỉ định điều trị trực tiếp của bác sĩ. Một số thuốc được đề cập có thể chưa lưu hành tại Việt Nam hoặc còn trong giai đoạn nghiên cứu.

Thông tin liên hệ

ThS – BS Trần Khôi
Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng, Hà Nội
Zalo: 0983 812 084
Hotline: 0913 058 294
Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi

Người bệnh và gia đình có nhu cầu tư vấn về kháng thuốc đích và các lựa chọn điều trị tiếp theo trong ung thư phổi, vui lòng liên hệ trực tiếp qua Zalo hoặc Hotline để được hỗ trợ.