Đột biến MET, HER2, BRAF sau kháng osimertinib: Vai trò và thuốc điều trị cập nhật 2026

Sau khi kháng osimertinib: Vì sao phải tìm MET, HER2 và BRAF?

Osimertinib là thuốc đích thế hệ 3 hàng đầu cho người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ mang đột biến EGFR. Nhiều người bệnh kiểm soát bệnh tốt trong một đến hai năm, thậm chí lâu hơn. Nhưng theo thời gian, phần lớn khối u sẽ tìm ra cách kháng thuốc và bệnh tiến triển trở lại.

Khi đó, câu hỏi quan trọng nhất không phải là "đổi sang thuốc gì", mà là "khối u đã kháng thuốc bằng cách nào?". Một trong những cách phổ biến là khối u kích hoạt một gen tăng trưởng khác để đi vòng qua EGFR. Ba gen được quan tâm nhiều nhất trong tình huống này là MET, HER2 và BRAF.

Điểm đáng chú ý là cả ba gen này đều đã có thuốc nhắm trúng. Nếu tìm ra đúng gen gây kháng thuốc, người bệnh có thể được dùng một phác đồ phối hợp hiệu quả hơn so với chuyển thẳng sang hóa trị. Bài viết này giải thích vai trò của từng gen, cách phát hiện, và các lựa chọn điều trị cập nhật đến tháng 11 năm 2026.

Hiểu đơn giản: Khối u "mở đường tránh" như thế nào?

Hãy hình dung tín hiệu ra lệnh cho tế bào ung thư phân chia giống như dòng xe chạy trên một con đường chính mang tên EGFR. Osimertinib đóng con đường này lại, nên ban đầu khối u co nhỏ.

Nhưng khối u không chịu "đứng yên". Một số tế bào tìm cách mở một con đường tránh song song, ví dụ qua MET hoặc HER2, hoặc bật công tắc ở phía sau trạm chặn, ví dụ qua BRAF. Tín hiệu tăng trưởng lại thông suốt dù EGFR vẫn đang bị khóa.

Từ hình ảnh này có thể rút ra một nguyên tắc điều trị quan trọng: đổi sang thuốc EGFR khác thường không giải quyết được vấn đề. Cách hợp lý là giữ osimertinib để tiếp tục chặn đường chính, đồng thời thêm một thuốc chặn đúng con đường tránh.

Tỷ lệ của HER2 và BRAF tuy thấp, nhưng với người bệnh mang đúng bất thường đó, việc tìm ra nó có thể thay đổi hoàn toàn hướng điều trị.

Gen MET: Nguyên nhân "đi đường vòng" thường gặp nhất

MET là gì?

MET là một gen tạo ra thụ thể trên bề mặt tế bào, có chức năng truyền tín hiệu tăng trưởng giống EGFR. Khi khối u có quá nhiều bản sao gen MET (khuếch đại MET) hoặc sản xuất quá nhiều protein MET (tăng biểu hiện MET), MET trở thành con đường tránh giúp khối u thoát khỏi osimertinib.

Phát hiện MET bằng cách nào?

• Khuếch đại gen MET: phát hiện bằng FISH hoặc giải trình tự gen thế hệ mới (NGS).
• Tăng biểu hiện protein MET: phát hiện bằng hóa mô miễn dịch (IHC) trên mô sinh thiết.

Xét nghiệm máu (sinh thiết lỏng) có thể bỏ sót khuếch đại MET và hoàn toàn không đo được protein MET. Vì vậy, khi bệnh tiến triển trên osimertinib, sinh thiết lại mô vẫn là cách đánh giá MET đầy đủ nhất.

Cập nhật 2026: Kết quả đầy đủ của nghiên cứu SAFFRON

Tin quan trọng nhất năm 2026 với nhánh MET là kết quả nghiên cứu pha 3 toàn cầu SAFFRON, được công bố đầy đủ tại Hội nghị ESMO tháng 10 năm 2026.

Nghiên cứu gồm 338 người bệnh có tăng biểu hiện MET mạnh (IHC 3+ ở ít nhất 90% tế bào u) hoặc khuếch đại MET (từ 10 bản sao gen trở lên) sau khi kháng osimertinib. Người bệnh được chia ngẫu nhiên dùng osimertinib phối hợp savolitinib (một thuốc uống ức chế MET) hoặc hóa trị bộ đôi platinum – pemetrexed.

Đây là lần đầu tiên một phác đồ phối hợp thuốc đích chứng minh kéo dài thời gian sống so với hóa trị ở người bệnh kháng osimertinib do MET. Về an toàn, tỷ lệ tác dụng phụ nặng liên quan đến thuốc ở nhóm phối hợp thấp hơn nhóm hóa trị (40% so với 52%), dù tỷ lệ phải ngừng thuốc cao hơn một chút (14% so với 8%). Tác dụng phụ thường gặp gồm phù, buồn nôn, tăng men gan, mệt mỏi.

Trước đó, nghiên cứu pha 3 SACHI tại Trung Quốc cũng cho thấy phác đồ này kéo dài thời gian không tiến triển (8,2 so với 4,5 tháng), và phác đồ đã được phê duyệt tại Trung Quốc từ năm 2025. Hồ sơ xin phê duyệt tại Hoa Kỳ đã được nộp năm 2026.

Các lựa chọn khác cho MET

• Osimertinib phối hợp tepotinib: một thuốc ức chế MET khác, cho tỷ lệ đáp ứng khoảng một nửa trong nghiên cứu pha 2.
• Kháng thể kép EGFR–MET kết hợp hóa trị: thuốc truyền tĩnh mạch gắn đồng thời EGFR và MET, đã được chứng minh trong nghiên cứu pha 3 và dùng được không phụ thuộc tình trạng MET.
• Thuốc liên hợp kháng thể – thuốc (ADC) nhắm MET: đang được nghiên cứu ở người bệnh EGFR.

Gen HER2: Ít gặp nhưng đã có "tên lửa dẫn đường"

HER2 là gì?

HER2 là "người anh em" cùng họ với EGFR. Nhiều người biết đến HER2 qua ung thư vú, nhưng gen này cũng đóng vai trò trong ung thư phổi. Sau khi kháng osimertinib, khoảng 2–5% khối u xuất hiện khuếch đại HER2, tức là có quá nhiều bản sao gen HER2, giúp tín hiệu tăng trưởng đi qua con đường này thay cho EGFR.

Phát hiện HER2 bằng cách nào?

Khuếch đại HER2 có thể phát hiện bằng NGS hoặc FISH. Tăng biểu hiện protein HER2 được đo bằng hóa mô miễn dịch (IHC) trên mô sinh thiết, cho kết quả từ 0 đến 3+. Mức IHC 3+ có ý nghĩa điều trị quan trọng nhất.

Lựa chọn điều trị

Khác với MET, hiện chưa có nghiên cứu pha 3 riêng cho người bệnh EGFR kháng osimertinib do HER2. Các lựa chọn dựa trên những bằng chứng sau:

• Trastuzumab deruxtecan (ADC nhắm HER2): thuốc hoạt động như "tên lửa dẫn đường", kháng thể tìm đến tế bào có nhiều HER2 rồi đưa hóa chất vào bên trong. Thuốc đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ cho các khối u đặc có HER2 IHC 3+ không phân biệt vị trí, và cho ung thư phổi có đột biến HER2. Với người bệnh EGFR có HER2 IHC 3+ sau kháng osimertinib, đây là một lựa chọn hợp lý.
• Phối hợp osimertinib với thuốc nhắm HER2: một số nghiên cứu nhỏ và ca bệnh cho thấy có đáp ứng, nhưng hiệu quả chưa nhất quán. Hướng này chủ yếu được cân nhắc trong thử nghiệm lâm sàng.
• Kháng thể kép EGFR–MET kết hợp hóa trị, hoặc hóa trị: vẫn là những lựa chọn chuẩn khi không thể tiếp cận phác đồ nhắm HER2.

Cần lưu ý: trastuzumab deruxtecan có nguy cơ gây viêm phổi kẽ, một tác dụng phụ có thể nặng. Người bệnh cần báo ngay cho bác sĩ nếu có ho khan mới, khó thở tăng dần hoặc sốt trong quá trình điều trị.

Gen BRAF: "Công tắc" nằm phía sau trạm chặn

BRAF là gì?

Khác với MET và HER2 là các thụ thể trên bề mặt tế bào, BRAF là một protein nằm phía sau EGFR trên đường truyền tín hiệu. Khi BRAF bị đột biến, đặc biệt là dạng V600E, nó tự bật "công tắc tăng trưởng" mà không cần tín hiệu từ EGFR. Lúc này osimertinib chặn EGFR cũng không còn tác dụng, vì công tắc đã bị bật ở phía sau.

Đột biến BRAF V600E xuất hiện ở khoảng 3–4% người bệnh kháng osimertinib. Ngoài ra, hiếm hơn có gen hợp nhất BRAF.

Phát hiện BRAF bằng cách nào?

BRAF V600E phát hiện được bằng NGS trên mô hoặc trên máu (sinh thiết lỏng). Đây là bất thường mà sinh thiết lỏng phát hiện khá tốt.

Lựa chọn điều trị

Với ung thư phổi có BRAF V600E nói chung, phác đồ phối hợp dabrafenib + trametinib (chặn BRAF và MEK) đã được phê duyệt. Với người bệnh EGFR xuất hiện thêm BRAF V600E sau osimertinib, các bác sĩ đã thử dùng phác đồ ba thuốc: osimertinib + dabrafenib + trametinib, tức là vừa giữ chặn EGFR vừa chặn BRAF và MEK.

Dữ liệu tổng hợp từ 12 người bệnh cho thấy tỷ lệ đáp ứng khoảng 60%, thời gian không tiến triển trung vị khoảng 7 tháng, và không có người bệnh nào bệnh tiến triển ngay ở lần đánh giá đầu. Phác đồ cũng ghi nhận có tác dụng trên di căn màng não ở một số ca.

Mặt trái là phác đồ ba thuốc có nhiều tác dụng phụ: sốt là thường gặp nhất (khoảng một nửa số người bệnh), ngoài ra có phát ban, viêm phổi. Khoảng 40% người bệnh phải giảm liều. Đây vẫn là dữ liệu từ số lượng nhỏ, chưa có nghiên cứu pha 3, nên phác đồ cần được cân nhắc kỹ tại các trung tâm có kinh nghiệm.

Bảng tổng hợp: MET, HER2, BRAF sau kháng osimertinib

Người bệnh cần làm gì khi bệnh tiến triển trên osimertinib?

1. Không tự ý ngừng thuốc

Nếu bệnh chỉ tiến triển ở một vài vị trí, bác sĩ có thể cân nhắc giữ osimertinib và xạ trị tại chỗ vùng tiến triển. Hãy để bác sĩ đánh giá trước khi thay đổi bất cứ điều gì.

2. Làm lại xét nghiệm, ưu tiên cả mô lẫn máu

Để tìm MET, HER2, BRAF và các cơ chế khác, người bệnh nên được:

• Sinh thiết lại mô để làm NGS, IHC (MET, HER2) và kiểm tra có chuyển dạng sang ung thư phổi tế bào nhỏ hay không.
• Sinh thiết lỏng khi không lấy được mô, hoặc để bổ sung thông tin.

Hai phương pháp bổ trợ cho nhau. Xét nghiệm máu thuận tiện nhưng có thể bỏ sót MET và HER2 dạng khuếch đại, và không đo được protein.

3. Hỏi rõ tình trạng thuốc tại Việt Nam

Một số thuốc được đề cập có thể chưa lưu hành hoặc chưa được bảo hiểm y tế chi trả tại Việt Nam. Người bệnh nên trao đổi thẳng thắn với bác sĩ về lựa chọn thực tế. Không nên mua thuốc qua đường xách tay vì không rõ nguồn gốc và thiếu theo dõi tác dụng phụ.

4. Cân nhắc thử nghiệm lâm sàng

Với HER2 và BRAF, nơi bằng chứng còn hạn chế, tham gia thử nghiệm lâm sàng có thể là cơ hội tiếp cận phác đồ mới.

Câu hỏi thường gặp

Hỏi: Kháng osimertinib thì có những đột biến nào?
Đáp: Thường gặp gồm đột biến tại EGFR như C797S, các gen "đường tránh" như MET, HER2, BRAF, và chuyển dạng sang ung thư phổi tế bào nhỏ. Một số người bệnh có nhiều cơ chế cùng lúc, một số không tìm ra cơ chế cụ thể.

Hỏi: Khuếch đại MET sau osimertinib dùng thuốc gì?
Đáp: Phác đồ có bằng chứng mạnh nhất hiện nay là tiếp tục osimertinib và uống thêm savolitinib. Nghiên cứu năm 2026 cho thấy phác đồ này kéo dài thời gian sống so với hóa trị.

Hỏi: HER2 dương tính trong ung thư phổi có điều trị được không?
Đáp: Có. Thuốc liên hợp kháng thể – thuốc nhắm HER2 như trastuzumab deruxtecan là một lựa chọn, đặc biệt khi HER2 IHC 3+. Cần theo dõi chặt nguy cơ viêm phổi kẽ.

Hỏi: Đột biến BRAF V600E sau osimertinib điều trị thế nào?
Đáp: Có thể cân nhắc phác đồ ba thuốc osimertinib + dabrafenib + trametinib, với tỷ lệ đáp ứng khoảng 60% trong các báo cáo nhỏ, nhưng nhiều tác dụng phụ và cần theo dõi chặt.

Kết luận

MET, HER2 và BRAF là ba "con đường tránh" giúp khối u thoát khỏi osimertinib. Trong đó MET thường gặp nhất và năm 2026 đã có bằng chứng pha 3 mạnh mẽ: phối hợp savolitinib với osimertinib kéo dài thời gian sống so với hóa trị. HER2 và BRAF ít gặp hơn, bằng chứng còn hạn chế, nhưng đã có những phác đồ cho đáp ứng rõ rệt.

Thông điệp quan trọng nhất cho người bệnh: khi bệnh tiến triển trên osimertinib, đừng vội chuyển thẳng sang hóa trị mà hãy làm lại xét nghiệm để tìm nguyên nhân. Biết đúng con đường tránh mới chặn được đúng chỗ. Nếu anh chị có băn khoăn về tình trạng của mình, đừng ngần ngại trao đổi trực tiếp với bác sĩ chuyên khoa.

Bài viết mang tính chất cung cấp thông tin y khoa, không thay thế cho việc thăm khám và chỉ định điều trị trực tiếp của bác sĩ. Một số thuốc được đề cập có thể chưa lưu hành tại Việt Nam hoặc còn trong giai đoạn nghiên cứu.

Thông tin liên hệ

ThS – BS Trần Khôi
Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng, Hà Nội
Zalo: 0983 812 084
Hotline: 0913 058 294
Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi

Người bệnh và gia đình có nhu cầu tư vấn về kháng osimertinib và xét nghiệm MET, HER2, BRAF, vui lòng liên hệ trực tiếp qua Zalo hoặc Hotline để được hỗ trợ.

Nguồn tham khảo

1. Nghiên cứu pha 3 SAFFRON: osimertinib + savolitinib so với hóa trị ở người bệnh EGFR có bất thường MET sau osimertinib — trình bày tại ESMO 2026.
2. Nghiên cứu pha 3 SACHI: savolitinib + osimertinib so với hóa trị — The Lancet.
3. Lu và cộng sự. Hiệu quả và dung nạp của osimertinib phối hợp dabrafenib và trametinib ở người bệnh EGFR có BRAF V600E mắc phải: loạt ca bệnh. Journal of Thoracic Disease.
4. Báo cáo khuếch đại HER2 là cơ chế kháng osimertinib và điều trị thành công. Frontiers in Oncology, 2026.