Ifebemtinib kết hợp garsorasib trong ung thư phổi KRAS G12C: Tỷ lệ đáp ứng đạt 82%

Một hướng điều trị mới cho ung thư phổi KRAS G12C

Đột biến KRAS G12C từng được xem là một trong những bất thường phân tử khó điều trị nhất trong ung thư phổi. Những năm gần đây, sự xuất hiện của các thuốc ức chế KRAS G12C đã mở ra cơ hội điều trị nhắm trúng đích cho nhóm bệnh nhân này.

Một nghiên cứu pha 1b/2 thực hiện tại Trung Quốc vừa ghi nhận kết quả đáng chú ý khi phối hợp hai thuốc uống là ifebemtinib và garsorasib trong điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa hoặc di căn có đột biến KRAS G12C.

Trong 33 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, tỷ lệ đáp ứng khách quan đạt 82%, nghĩa là 27 bệnh nhân có khối u thu nhỏ đủ tiêu chuẩn xác nhận đáp ứng. Đây là một tín hiệu rất hứa hẹn đối với một phác đồ hoàn toàn đường uống, không sử dụng hóa trị và không phối hợp thuốc miễn dịch.

Tuy nhiên, nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ, không có nhóm đối chứng và mới ở giai đoạn phát triển sớm. Vì vậy, kết quả chưa đủ để thay đổi tiêu chuẩn điều trị hiện nay.

KRAS G12C là gì?

KRAS là một protein truyền tín hiệu nằm ở mặt trong màng tế bào, có vai trò giống như một công tắc điều khiển tăng trưởng tế bào.

Ở trạng thái bình thường:

• KRAS gắn GTP sẽ được hoạt hóa.

• Sau khi chuyển GTP thành GDP, KRAS trở lại trạng thái bất hoạt.

Trong đột biến KRAS G12C, axit amin glycine tại vị trí số 12 bị thay thế bằng cysteine. Thay đổi này khiến KRAS duy trì hoạt động bất thường, liên tục truyền tín hiệu tăng sinh và sống còn xuống các con đường như:

• RAF–MEK–ERK.

• PI3K–AKT–mTOR.

• Các mạng lưới liên quan đến xâm lấn và di căn.

Đột biến KRAS G12C thường gặp trong ung thư biểu mô tuyến phổi và có liên quan rõ với hút thuốc lá. Dù đã có thuốc đích, hiệu quả đơn trị thường bị hạn chế bởi hiện tượng kháng thuốc sớm hoặc tái hoạt hóa các đường tín hiệu khác.

Đó là lý do các chiến lược phối hợp đang được quan tâm.

Garsorasib là thuốc gì?

Garsorasib là một thuốc ức chế chọn lọc KRAS G12C dùng đường uống.

Thuốc gắn vào vị trí cysteine đặc hiệu của protein KRAS G12C khi protein ở trạng thái bất hoạt gắn GDP. Việc “khóa” KRAS ở trạng thái này giúp ngăn tín hiệu tăng sinh truyền xuống các con đường phía dưới.

Trong nghiên cứu, garsorasib được sử dụng với liều:

• 600 mg uống hai lần mỗi ngày.

Garsorasib đã được phê duyệt tại Trung Quốc cho bệnh nhân ung thư phổi KRAS G12C đã điều trị trước đó. Điểm mới của nghiên cứu này là đưa thuốc lên điều trị bước một, phối hợp ngay từ đầu với thuốc ức chế FAK.

Ifebemtinib và vai trò của FAK

Ifebemtinib là thuốc ức chế chọn lọc focal adhesion kinase, viết tắt là FAK.

FAK là một kinase nằm trong bào tương, tham gia kết nối tín hiệu giữa tế bào ung thư với chất nền ngoại bào. Trong ung thư, FAK có thể thúc đẩy:

• Tế bào u sống sót.

• Bám dính và di chuyển.

• Xâm lấn và di căn.

• Chuyển dạng biểu mô–trung mô.

• Kháng chết tế bào theo chương trình.

• Tái cấu trúc vi môi trường u.

• Giảm khả năng tấn công của hệ miễn dịch.

Khi thuốc KRAS G12C ức chế con đường tăng sinh chính, một số tế bào ung thư có thể chuyển sang trạng thái tồn tại dai dẳng và sử dụng các đường “cứu hộ” khác. Tín hiệu FAK–SRC và tương tác với chất nền ngoại bào là một trong những cơ chế giúp tế bào thích nghi với áp lực thuốc.

Vì vậy, phối hợp hai thuốc có cơ sở sinh học khá hợp lý:

• Garsorasib khóa tín hiệu KRAS G12C.

• Ifebemtinib làm suy yếu các cơ chế bám dính, sống còn và thích nghi của tế bào u.

Mục tiêu là vừa chặn “động cơ chính”, vừa ngăn tế bào ung thư tìm đường vòng để sống sót.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại tám trung tâm ở Trung Quốc.

Các bệnh nhân đủ điều kiện phải:

• Có ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn.

• Có đột biến KRAS G12C.

• Chưa điều trị toàn thân trước đó.

• Có thể trạng ECOG 0 hoặc 1.

Phác đồ gồm:

• Ifebemtinib 100 mg uống mỗi ngày một lần.

• Garsorasib 600 mg uống hai lần mỗi ngày.

• Chu kỳ điều trị 21 ngày.

Điều trị được tiếp tục cho tới khi bệnh tiến triển, xuất hiện độc tính không dung nạp hoặc bệnh nhân ngừng điều trị vì lý do khác.

Tiêu chí chính của nghiên cứu là tỷ lệ đáp ứng khách quan.

Kết quả nổi bật

Từ tháng 4 đến tháng 12 năm 2023, nghiên cứu tuyển 33 bệnh nhân. Tại thời điểm phân tích, thời gian theo dõi trung vị là 21,5 tháng.

Kết quả cho thấy:

• ORR xác nhận đạt 82%.

• Có 27 trong 33 bệnh nhân đáp ứng.

• Khoảng tin cậy 95% là 64,5–93,0%.

ORR 82% là một con số rất cao, đặc biệt khi so với các thuốc KRAS G12C đơn trị trong bối cảnh đã điều trị trước, vốn thường đạt tỷ lệ đáp ứng thấp hơn.

Tuy nhiên, cần hiểu rằng ORR chỉ phản ánh khả năng làm khối u thu nhỏ. Để đánh giá đầy đủ giá trị điều trị, cần thêm các dữ liệu như:

• Thời gian đáp ứng.

• Thời gian sống không tiến triển.

• Sống còn toàn bộ.

• Khả năng kiểm soát di căn não.

• Chất lượng sống.

Ngoài ra, do nghiên cứu không có nhóm đối chứng, chưa thể khẳng định phác đồ này tốt hơn hóa trị–miễn dịch hoặc các phương pháp điều trị chuẩn khác.

Tác dụng phụ của phác đồ

Tất cả bệnh nhân đều ghi nhận ít nhất một biến cố bất lợi trong quá trình điều trị.

Tác dụng phụ độ 3–4 xuất hiện ở:

• 33% tổng số bệnh nhân.

• 24% có biến cố độ 3–4 được đánh giá liên quan thuốc nghiên cứu.

Các tác dụng phụ độ 3–4 thường gặp nhất gồm:

• Protein niệu.

• Tiêu chảy.

• Thiếu máu.

• Tăng huyết áp.

• Viêm phổi.

Mỗi loại xảy ra ở 2 bệnh nhân, tương đương 6%.

Biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 27% bệnh nhân. Xuất huyết nội sọ và viêm phổi là hai biến cố xuất hiện ở ít nhất hai người.

Không ghi nhận tử vong liên quan điều trị.

Nhìn chung, các tác giả cho rằng độc tính có thể kiểm soát. Tuy nhiên, cỡ mẫu nhỏ chưa đủ để phát hiện các tác dụng phụ hiếm nhưng nghiêm trọng.

Có thể gọi đây là phác đồ không hóa chất?

Đây là phác đồ không sử dụng hóa trị, vì cả hai thuốc đều là thuốc nhắm trúng đích dùng đường uống.

Tuy nhiên, “không hóa chất” không đồng nghĩa với không có tác dụng phụ. Người bệnh vẫn có thể gặp:

• Tiêu chảy nặng.

• Tăng huyết áp.

• Protein niệu.

• Thiếu máu.

• Viêm phổi.

• Các biến cố xuất huyết hoặc thần kinh.

Do đó, bệnh nhân vẫn cần được theo dõi định kỳ về huyết áp, chức năng gan thận, công thức máu, xét nghiệm nước tiểu và các dấu hiệu hô hấp hoặc thần kinh.

Vị trí của phác đồ trong điều trị hiện nay

Hiện nay, điều trị bước một ung thư phổi KRAS G12C tiến xa vẫn chủ yếu dựa trên:

• Miễn dịch đơn trị ở một số bệnh nhân PD-L1 cao.

• Hóa trị kết hợp miễn dịch.

• Một số chiến lược miễn dịch kép.

• Thử nghiệm lâm sàng.

Phối hợp ifebemtinib–garsorasib chưa phải tiêu chuẩn điều trị bước một.

Điểm hạn chế lớn nhất của nghiên cứu là:

• Chỉ có 33 bệnh nhân.

• Không có nhóm đối chứng.

• Toàn bộ bệnh nhân điều trị tại Trung Quốc.

• Có tới 94% bệnh nhân là nam.

• Chỉ tuyển người có ECOG 0–1.

Do đó, kết quả cần được xác nhận trong nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên. Một thử nghiệm pha 3 đã được khởi động nhằm so sánh phác đồ này với điều trị chuẩn bước một.

Ý nghĩa đối với bác sĩ và người bệnh

Với bác sĩ ung bướu, nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của xét nghiệm gen từ khi chẩn đoán giai đoạn tiến xa. Bệnh nhân nên được xét nghiệm KRAS G12C và các đồng đột biến quan trọng như STK11, KEAP1, TP53 hoặc SMARCA4.

Với người bệnh, kết quả cho thấy KRAS G12C không còn là đột biến “không thể điều trị”. Nhiều thuốc và chiến lược phối hợp mới đang được phát triển, trong đó một số phác đồ hoàn toàn dùng đường uống.

Tuy nhiên, người bệnh không nên tự mua hoặc phối hợp thuốc theo kết quả nghiên cứu sớm. Mọi lựa chọn điều trị cần được bác sĩ ung bướu cân nhắc dựa trên giai đoạn bệnh, PD-L1, đồng đột biến, di căn não, bệnh nền và khả năng dung nạp.

Kết luận

Phối hợp ifebemtinib và garsorasib đã ghi nhận tỷ lệ đáp ứng 82% ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ KRAS G12C chưa điều trị trước đó.

Cơ sở khoa học của phác đồ là đồng thời:

• Ức chế trực tiếp KRAS G12C.

• Ức chế FAK, một nút tín hiệu giúp tế bào ung thư bám dính, sống còn và kháng thuốc.

Đây là một hướng điều trị rất hứa hẹn, đặc biệt vì cả hai thuốc đều dùng đường uống và không cần hóa trị. Tuy nhiên, bằng chứng hiện tại mới đến từ nghiên cứu pha 1b/2 một nhánh với cỡ mẫu nhỏ.

Thông điệp chính xác nhất là: ifebemtinib kết hợp garsorasib có tiềm năng trở thành lựa chọn điều trị bước một mới cho ung thư phổi KRAS G12C, nhưng vẫn cần nghiên cứu pha 3 chứng minh lợi ích về thời gian sống, độ an toàn và khả năng vượt trội so với điều trị chuẩn.

Ensartinib thuốc đích ALK mới điều trị ung thư phổi giai đoạn sớm đã phẫu thuật

Liên hệ để được tư vấn cụ thể chi tiết

- ThS – BS Trần Khôi
- Bệnh viện Phổi Hà Nội – 44 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng
- Zalo: 0983 812 084 – Hotline: 0913 058 294
- Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
- Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi