CẢI THIỆN HIỆU QUẢ THUỐC ĐÍCH VỚI ĐỘT BIẾN L858R

TẠI SAO ĐỘT BIẾN EGFR L858R CẦN ĐIỀU TRỊ RIÊNG BIỆT

1. Tổng quan

     Đột biến EGFR gặp ở 15-60% tổng số ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) với sự khác biệt ở người Châu Âu và Châu Á. 2 loại đột biến EGFR phổ biến nhất là exon19del gặp khoảng 47% và L858R gặp khoảng 41% và thuốc đích là lựa chọn đầu tay điều trị các đột biến này ở giai đoạn tiến triển.

     Thuốc đích đã cải thiện đáng kể hiệu quả so với hóa chất truyền thống. Thời gian sống thêm không tiến triển trung bình (mPFS) với hóa chất khoảng 5 tháng, trong khi thuốc đích đạt khoảng 9,2-18,9 tháng tùy thế hệ thuốc 1, 2, 3.

     Tuy nhiên các phân tích dưới nhóm lại chỉ ra hiệu quả khác biệt giữa exon19del và L858R. Osimertinib điều trị exon19del đạt mPFS tới 21,4 tháng trong khi L858R chỉ là 14,4 tháng.

2. Sự khác biệt sinh học giữa đột biến exon19del và L858R

     Các đột biến exon19del và L858R làm thay đổi vùng tyrosine kinase ở protein EGFR và làm mất ổn định cấu trúc ổn định của protein EGFR, điều này dẫn tới sự tăng hoạt động ở vùng kinase, tuy nhiên độ ổn định ở trạng thái hoạt động khác nhau giữa exon19del và L858R với chuỗi xoắn αC của exon19del hướng vào trong, di chuyển hạn chế nên ổn định hơn.

     Mặt khác lượng acid amin leucine ở tyrosine kinase với tính chất kỵ nước sẽ giúp EGFR ổn định ở dạng không hoạt động, nhưng đột biến thay bằng arginine điện tích dương nên mất sự kỵ nước và mất ổn định. So với exon19del có cấu trúc bên trong chuỗi xoắn bị thiếu acid amin nên được cho là ổn định hơn L858R.

     Sự khác biệt về cấu trúc protein đột biến là quan trọng, vì thuốc đích sẽ liên kết với vùng tyrosine kinase dạng hoạt động và các đột biến EGFR giúp ổn định vùng kinase ở dạng hoạt động sẽ làm tăng nhạy cảm với thuốc đích, trong đó đột biến exon19del sẽ giúp EGFR liên kết với thuốc đích dễ hơn L858R.

     Nồng độ thuốc đích cần để ức chế đột biến exon19del là thấp hơn so với L858R nên làm tăng hiệu quả điều trị, một cách để cải thiện vấn đề này là cải thiện sự hấp thu thuốc đích bằng cách nhắm con đường yếu tố tạo mạch bằng thuốc.

3. Kết hợp thuốc đích EGFR TKIs và thuốc chống sinh mạch

     Tín hiệu trung gian qua yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (VEGF) có vai trò chính hình thành mạch máu và tạo khối u. Nồng độ VEGF khối u cao dẫn tới mạch máu bất thường và rò rỉ mạch gây tăng áp lực khoảng kẽ, từ đó giảm chênh lệch áp suất giữa khối u và mạch máu và giảm sự hấp thu thuốc vào khối u.

     Các thuốc kháng sinh mạch giúp phục hồi lại mạch máu bình thường ở khối u. Ramucirumab giúp giảm đáng kể chiều dài mạch máu và bình thường hóa hệ mạch. Chatterjee và cộng sự thấy điều trị trước bằng thuốc kháng sinh mạch giúp cải thiện lưu lượng hệ mạch qua sự giảm rò rỉ mạch, và điều trị thuốc đích ở giai đoạn này cải thiện sự hấp thu vào mô u.

4. Cải thiện hiệu quả điều trị với đột biến L858R

     Trong một phân tích đa biến 6 nghiên cứu cho thấy đột biến L858R có tỉ lệ PFS thấp hơn đột biến exon19del khi đơn trị thuốc đích, chỉ số nguy cơ HR với L858R 0,49 cao hơn so với exon19del 0,28.

     Trong các thử nghiệm lâm sàng bất kể thế hệ thuốc đích 1, 2, 3 đều cho thấy tiên lượng xấu hơn ở đột biến L858R so với exon19del, sự khác biệt về mPFS lên tới 7 tháng.

     Một chiến lược để cải thiện hiệu quả với L858R là phong tỏa đồng thời EGFR và VEGF và đã có các nghiên cứu hỗ trợ. Thử nghiệm RELAY đánh giá hiệu quả và an toàn kết hợp erlotinib + ramucirumab (ức chế VEGF), mPFS với kết hợp erlotinib+ramucirumab đạt 19,4 tháng so với 12,4 tháng erlotinib đơn trị.

     Các đột biến EGFR có mPFS tương tự quần thể chung. Exon19del có mPFS đạt 19,6 tháng, L858R đạt 19,4 tháng. Như vậy kết hợp thuốc kháng sinh mạch đã cải thiện hiệu quả của thuốc đích đơn thuần, đặc biệt với đột biến L858R.