CƠ SỞ TẾ BÀO CỦA PHÁC ĐỒ KẾT HỢP CÁC LOẠI HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI

Vì sao điều trị ung thư phổi thường phải kết hợp nhiều hóa chất?

Trong điều trị ung thư phổi, bác sĩ thường không chỉ sử dụng một thuốc hóa chất đơn độc mà phối hợp hai loại thuốc có cơ chế khác nhau. Các phác đồ thường gặp bao gồm platinum kết hợp pemetrexed, paclitaxel, gemcitabine hoặc etoposide.

Việc phối hợp này không đơn giản là “dùng nhiều thuốc hơn để tăng độ mạnh”. Một phác đồ hóa chất hợp lý phải dựa trên cơ sở sinh học tế bào, dược lý học, mô bệnh học và bằng chứng thử nghiệm lâm sàng.

Mục tiêu của phối hợp hóa chất là:

• Tấn công tế bào ung thư ở nhiều vị trí sinh học khác nhau.

• Gây tổn thương DNA bằng nhiều cơ chế bổ sung.

• Tác động lên nhiều giai đoạn của chu kỳ tế bào.

• Tăng tỷ lệ tế bào ung thư bị tiêu diệt trong mỗi chu kỳ.

• Giảm khả năng xuất hiện dòng tế bào kháng thuốc.

• Duy trì liều điều trị đủ hiệu lực nhưng vẫn bảo đảm an toàn.

Để hiểu vì sao các thuốc được phối hợp với nhau, trước hết cần nhìn vào sự không đồng nhất của tế bào ung thư.

Khối u không phải là một quần thể tế bào giống nhau

Một khối ung thư phổi có thể chứa hàng tỷ tế bào ác tính. Các tế bào này không hoàn toàn giống nhau về gen, tốc độ tăng trưởng, khả năng sửa chữa DNA hoặc mức độ nhạy với thuốc.

Trong cùng một khối u có thể tồn tại:

• Tế bào đang nhân đôi DNA.

• Tế bào đang phân chia nhiễm sắc thể.

• Tế bào tạm thời ở trạng thái nghỉ.

• Tế bào nằm trong vùng thiếu oxy hoặc ít được tưới máu.

• Tế bào nhạy với platinum.

• Tế bào đã có sẵn cơ chế kháng một loại thuốc.

• Tế bào có khả năng sửa chữa DNA mạnh hơn những tế bào khác.

Nếu chỉ dùng một thuốc, quần thể nhạy cảm có thể bị tiêu diệt nhưng những dòng kháng thuốc vẫn sống sót. Sau một thời gian, các tế bào còn lại tiếp tục tăng sinh và hình thành khối u tái phát có mức độ kháng thuốc cao hơn.

Phối hợp nhiều hóa chất giúp làm giảm xác suất một tế bào có thể đồng thời chống lại tất cả cơ chế tác động của phác đồ.

Chu kỳ tế bào quyết định mức độ nhạy với hóa chất

Chu kỳ tế bào gồm các pha chính:

• G0: tế bào ở trạng thái nghỉ.

• G1: tế bào chuẩn bị nguyên liệu để nhân đôi.

• S: tế bào sao chép DNA.

• G2: tế bào kiểm tra và sửa chữa DNA trước phân bào.

• M: nhiễm sắc thể được phân chia thành hai tế bào con.

Mỗi nhóm hóa chất có xu hướng tác động mạnh ở những giai đoạn khác nhau.

Pemetrexed và gemcitabine gây khó khăn cho quá trình tổng hợp DNA, vì vậy tác động nổi bật ở pha S. Etoposide gây đứt gãy DNA nhiều hơn vào cuối pha S và pha G2. Paclitaxel và docetaxel làm rối loạn vi ống, tác động rõ trong pha M. Platinum tạo liên kết chéo DNA ở nhiều pha, nhưng hậu quả trở nên nghiêm trọng nhất khi tế bào cố gắng sao chép hoặc phân chia với DNA đã bị tổn thương.

Các tế bào trong khối u không đi qua chu kỳ cùng lúc. Vì vậy, một lần truyền không thể tiêu diệt toàn bộ khối u. Phác đồ kết hợp và các chu kỳ lặp lại giúp tăng cơ hội tiếp cận những quần thể tế bào đang ở các trạng thái sinh học khác nhau.

Nguyên lý tiêu diệt tế bào theo tỷ lệ

Hóa trị thường tiêu diệt một tỷ lệ tế bào nhạy cảm trong mỗi lần điều trị, chứ không tiêu diệt một số lượng cố định.

Giả sử khối u có một tỷ tế bào và một chu kỳ hóa trị tiêu diệt được 99% số tế bào nhạy cảm. Sau chu kỳ đó vẫn có thể còn khoảng 10 triệu tế bào. Chu kỳ tiếp theo tiếp tục tiêu diệt 99% số còn lại, nhưng vẫn chưa chắc loại bỏ hoàn toàn bệnh vi thể.

Đây là nguyên lý “fractional cell kill” hay tiêu diệt theo tỷ lệ. Nguyên lý này giải thích vì sao:

• Hóa trị cần được lặp lại nhiều chu kỳ.

• Không nên tự dừng điều trị chỉ vì khối u đã nhỏ đi.

• Phẫu thuật hoặc hình ảnh không còn thấy u chưa đồng nghĩa mọi tế bào ác tính đã biến mất.

• Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật vẫn có thể cần thiết để tiêu diệt bệnh vi thể.

Phối hợp hai hóa chất có cơ chế khác nhau nhằm làm tăng tỷ lệ tế bào bị tiêu diệt trong mỗi chu kỳ mà không làm độc tính vượt quá khả năng chịu đựng của người bệnh.

Cơ sở tế bào của platinum trong các phác đồ kết hợp

Cisplatin và carboplatin là hai thuốc platinum quan trọng nhất trong điều trị ung thư phổi.

Platinum gắn vào DNA và tạo liên kết chéo giữa các nucleotide. Khi đó, hai sợi DNA không thể tách ra bình thường để sao chép hoặc phiên mã.

Tế bào ung thư có thể cố gắng sửa chữa tổn thương này. Nếu sửa chữa thất bại, chạc sao chép bị đình trệ, DNA bị đứt gãy và tế bào có thể chết theo chương trình.

Platinum thường được sử dụng làm “thuốc trụ cột” vì:

• Tác động lên nhiều pha của chu kỳ tế bào.

• Có hoạt tính trong nhiều thể ung thư phổi.

• Có thể phối hợp với thuốc tác động pha S, G2 hoặc M.

• Tạo tổn thương DNA nền để thuốc thứ hai làm tăng áp lực lên tế bào ung thư.

Tuy nhiên, cisplatin và carboplatin có độc tính khác nhau. Cisplatin có thể gây độc thận, buồn nôn, giảm thính lực và bệnh thần kinh ngoại biên. Carboplatin dễ sử dụng hơn nhưng thường gây suy tủy, đặc biệt là giảm tiểu cầu.

Platinum kết hợp pemetrexed trong ung thư phổi không vảy

Platinum–pemetrexed là một phác đồ phổ biến trong ung thư phổi không tế bào nhỏ loại không vảy, đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến.

Pemetrexed ức chế nhiều enzym phụ thuộc folate có vai trò tạo purine và thymidylate. Đây là các nguyên liệu cần thiết để tổng hợp DNA.

Khi phối hợp hai thuốc:

• Platinum tạo liên kết chéo và làm hỏng cấu trúc DNA.

• Pemetrexed làm tế bào thiếu nguyên liệu để sao chép và sửa chữa DNA.

• Chạc sao chép bị đình trệ.

• Tổn thương DNA tích lũy.

• Tế bào khó hoàn tất pha S và vượt qua điểm kiểm soát G2/M.

Nếu tế bào vẫn cố bước vào phân bào với bộ gen chưa hoàn chỉnh, nó có thể hình thành nhiễm sắc thể bị gãy, cầu nhiễm sắc thể, vi nhân hoặc phân bào thảm họa.

Phác đồ này có lợi thế là thường ít gây bệnh thần kinh ngoại biên và rụng tóc hơn phác đồ chứa paclitaxel. Sau giai đoạn tấn công, pemetrexed có thể được tiếp tục dưới dạng điều trị duy trì ở những bệnh nhân phù hợp.

Carboplatin kết hợp paclitaxel hoặc nab-paclitaxel

Paclitaxel thuộc nhóm taxane, tác động lên vi ống của tế bào.

Trong phân bào bình thường, vi ống phải liên tục lắp ráp và tháo rời để đưa các nhiễm sắc thể về hai cực. Paclitaxel ổn định vi ống quá mức, khiến hệ thống này mất tính linh hoạt.

Khi phối hợp carboplatin–paclitaxel:

• Carboplatin làm hỏng DNA trước khi tế bào phân chia.

• Paclitaxel làm rối loạn quá trình phân chia nhiễm sắc thể.

• Tế bào mang DNA tổn thương không thể hoàn thành pha M bình thường.

• Nhiễm sắc thể có thể phân bố sai, tạo lệch bội hoặc tế bào đa nhân.

• Tế bào chết trong phân bào hoặc chết sau khi phân bào thất bại.

Phác đồ chứa paclitaxel thường được sử dụng trong ung thư biểu mô vảy, trong một số phác đồ hóa–miễn dịch và trong hóa xạ đồng thời.

Nab-paclitaxel là paclitaxel gắn với albumin, không sử dụng tá dược Cremophor. Thuốc có thể là lựa chọn trong một số trường hợp có nguy cơ phản ứng quá mẫn hoặc cần phác đồ đã được chứng minh với nab-paclitaxel.

Độc tính đáng chú ý gồm giảm bạch cầu, rụng tóc, đau cơ khớp và bệnh thần kinh ngoại biên.

Platinum kết hợp gemcitabine

Platinum–gemcitabine là một phác đồ có hoạt tính trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, đặc biệt là ung thư biểu mô vảy.

Gemcitabine là chất tương tự nucleoside. Sau khi vào tế bào, thuốc được chuyển thành dạng hoạt động và tham gia vào chuỗi DNA, làm quá trình kéo dài DNA bị dừng lại.

Đồng thời, gemcitabine làm giảm nguồn nucleotide cần thiết cho sao chép DNA. Hậu quả là tế bào rơi vào tình trạng stress sao chép.

Khi phối hợp với platinum:

• Platinum tạo liên kết chéo DNA.

• Gemcitabine làm giảm nucleotide và cản trở kéo dài chuỗi DNA.

• Khả năng sửa chữa tổn thương do platinum bị hạn chế.

• Chạc sao chép dễ sụp đổ thành đứt gãy DNA hai sợi.

• Tế bào phụ thuộc mạnh vào hệ thống kiểm soát ATR–CHK1 để sống sót.

Phác đồ này có thể gây suy tủy đáng kể. Carboplatin–gemcitabine đặc biệt cần chú ý nguy cơ giảm tiểu cầu. Vì vậy, lịch truyền và liều dùng phải được điều chỉnh theo công thức máu, thể trạng và chức năng các cơ quan.

Platinum kết hợp etoposide trong ung thư phổi tế bào nhỏ

Platinum–etoposide là nền tảng hóa trị của ung thư phổi tế bào nhỏ.

SCLC thường có tốc độ tăng sinh rất cao và mất chức năng TP53, RB1. Điều này làm tế bào giảm khả năng dừng chu kỳ tại điểm kiểm soát G1/S và liên tục đi vào sao chép DNA.

Etoposide ức chế topoisomerase II. Enzym này bình thường tạo các đứt gãy DNA tạm thời rồi nối lại để tháo xoắn và tách các phân tử DNA con.

Etoposide giữ topoisomerase II ở trạng thái DNA đã bị cắt nhưng chưa được nối lại. Khi đó:

• Đứt gãy DNA hai sợi tăng lên.

• Nhiễm sắc thể chị em khó được tháo tách.

• DNA dễ bị gãy trong quá trình cô đặc nhiễm sắc thể.

• Tế bào bước vào phân bào với bộ gen tổn thương nặng.

Platinum tạo liên kết chéo DNA, còn etoposide tạo đứt gãy và rối loạn xử lý cấu trúc DNA. Hai cơ chế này bổ sung rất phù hợp với sinh học tăng sinh nhanh của SCLC.

Etoposide thường được chia trong nhiều ngày liên tiếp nhằm tăng khả năng bắt gặp các tế bào lần lượt đi qua pha S và G2. Khoảng nghỉ giữa các chu kỳ giúp tủy xương hồi phục.

Nguyên tắc khoa học khi lựa chọn thuốc để phối hợp

Một phác đồ hóa chất tốt phải đáp ứng nhiều điều kiện.

Mỗi thuốc phải có hoạt tính độc lập

Không nên thêm một hóa chất chỉ vì thuốc có cơ chế khác. Thuốc đó phải có bằng chứng thực sự hiệu quả đối với loại ung thư đang điều trị.

Cơ chế tác động phải bổ sung cho nhau

Phối hợp lý tưởng thường kết hợp một thuốc gây tổn thương DNA với một thuốc cản trở tổng hợp DNA hoặc phân bào.

Hạn chế kháng chéo

Nếu hai thuốc cùng bị kháng bởi một cơ chế, hiệu quả phối hợp có thể thấp. Vì vậy, bác sĩ ưu tiên những thuốc có đường tác động và cơ chế kháng không hoàn toàn trùng nhau.

Không chồng lấp độc tính quá mức

Nếu cả hai thuốc đều gây suy tủy rất mạnh, độc tính có thể buộc phải giảm liều, trì hoãn điều trị hoặc dừng phác đồ. Khi đó, lợi ích sinh học của phối hợp có thể bị mất.

Bảo tồn cường độ liều

Thuốc thứ hai không nên làm độc tính tăng đến mức không thể đưa đủ liều của thuốc trụ cột. Mục tiêu là đạt mức phơi nhiễm đủ hiệu lực trong thời gian phù hợp.

Phù hợp với mô bệnh học

Pemetrexed chủ yếu được sử dụng trong NSCLC không vảy. Gemcitabine và taxane thường phù hợp hơn với biểu mô vảy. Etoposide là thuốc nền trong SCLC.

Dựa trên thử nghiệm lâm sàng

Một phối hợp có vẻ hợp lý trong phòng thí nghiệm chưa chắc cải thiện sống còn ở người bệnh. Phác đồ chỉ trở thành chuẩn khi hiệu quả và độ an toàn được chứng minh qua nghiên cứu lâm sàng.

Vì sao hóa trị thường lặp lại mỗi 21 ngày?

Chu kỳ 21 ngày không có nghĩa chu kỳ tế bào ung thư kéo dài đúng 21 ngày.

Khoảng nghỉ này chủ yếu phản ánh sự cân bằng giữa:

• Khả năng tiêu diệt tế bào ung thư.

• Thời gian tế bào u tái tăng trưởng.

• Thời điểm giảm bạch cầu và tiểu cầu.

• Khả năng hồi phục của tủy xương.

• Sự hồi phục của niêm mạc tiêu hóa.

• Chức năng gan, thận và thể trạng người bệnh.

Một số thuốc được chia nhiều ngày hoặc dùng hằng tuần để kéo dài thời gian tiếp xúc với tế bào ở pha nhạy cảm. Trong hóa xạ đồng thời, hóa chất có thể được sử dụng liều thấp hơn và thường xuyên hơn nhằm tăng nhạy cảm với tia xạ mà không làm gián đoạn quá trình xạ trị.

Vì sao phối hợp hóa chất vẫn có thể thất bại?

Ngay cả một phác đồ hợp lý vẫn có thể mất tác dụng do tế bào ung thư tiến hóa.

Các cơ chế kháng bao gồm:

• Tăng sửa chữa DNA.

• Giảm thuốc đi vào tế bào.

• Tăng bất hoạt platinum.

• Tăng bơm tống thuốc ra ngoài.

• Thay đổi topoisomerase.

• Thay đổi cấu trúc vi ống.

• Giảm tín hiệu apoptosis.

• Chuyển tế bào sang trạng thái nghỉ.

• Hình thành quần thể tế bào dung nạp thuốc.

• Chuyển dạng mô bệnh học.

Hóa trị tiêu diệt phần lớn tế bào nhạy nhưng đồng thời tạo áp lực chọn lọc. Những tế bào sống sót có thể trở thành nguồn gốc của bệnh tái phát kháng trị.

Đây là lý do khi ung thư tiến triển, bác sĩ có thể cần sinh thiết lại, xét nghiệm gen trên mô hoặc máu và thay đổi cơ chế điều trị thay vì lặp lại mãi một phác đồ đã mất hiệu quả.

Kết luận

Cơ sở tế bào của phác đồ kết hợp hóa chất điều trị ung thư phổi dựa trên việc tấn công đồng thời nhiều điểm yếu của tế bào ác tính.

• Platinum tạo liên kết chéo và làm tổn thương DNA.

• Pemetrexed làm thiếu nguyên liệu tổng hợp DNA.

• Gemcitabine gây đình trệ và sụp đổ chạc sao chép.

• Etoposide gây đứt gãy DNA qua topoisomerase II.

• Paclitaxel và docetaxel làm rối loạn vi ống và sự phân chia nhiễm sắc thể.

Việc phối hợp thuốc nhằm tăng tỷ lệ tế bào bị tiêu diệt, tác động lên nhiều pha của chu kỳ tế bào và giảm nguy cơ kháng thuốc. Tuy nhiên, phác đồ phải được lựa chọn theo mô bệnh học, giai đoạn bệnh, đột biến gen, thể trạng, chức năng cơ quan và độc tính dự kiến.

Điều quan trọng không phải là sử dụng càng nhiều hóa chất càng tốt, mà là lựa chọn đúng thuốc, đúng sự phối hợp, đúng liều, đúng lịch truyền và đúng người bệnh.

Thông tin liên hệ tư vấn

ThS – BS Trần Khôi
Bệnh viện Phổi Hà Nội
Địa chỉ: 44 Thanh Nhàn, Bạch Mai, Hà Nội

Zalo: 0983 812 084
Hotline: 0913 058 294
Facebook: Bác sĩ Trần Khôi
Kênh YouTube: Thạc sĩ Bác sĩ Trần Khôi – Chữa bệnh ung thư phổi

Bài viết cung cấp kiến thức tham khảo cho bác sĩ, bệnh nhân và cộng đồng, không thay thế cho thăm khám, chẩn đoán, hội chẩn đa chuyên khoa hoặc chỉ định điều trị cá thể hóa.